细胞命运选择的动态建模与分析

发布时间：2017-05-03 05:11

  本文关键词：细胞命运选择的动态建模与分析，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：细胞是构成生物体的基本单元,是连接生物体宏观的生命活动和微观分子间相互作用的桥梁。它的命运选择几乎伴随整个生命过程,是生物体生长、发育、疾病和消亡的基础。细胞命运选择是细胞内的生物分子网络与细胞外部环境相互作用和相互平衡的结果。随着生物分子网络的大量涌现,人们越来越清楚的意识到细胞命运选择是一个极其复杂的过程,单从基因水平上进行研究难以对细胞的行为进行解释和预测,人们迫切需要一种新的工具来从系统的层面上分析复杂的生物分子网络是如何运作的。近年来,生物分子网络的动态建模成为系统生物学研究的重要内容之一,并且被认为是研究细胞命运选择比较理想的方法之一。本文基于动态建模理论,针对当前细胞命运选择调控机制研究所要解决的关键问题,通过构建几个非线性动力学模型并对其进行分析来研究细胞命运选择过程。我们以从描述细胞分化的形式,到阐述控制分化的过程,再到探索分化信号的本质这样一套思路进行研究,从整体和系统层面上诠释了决定细胞命运选择的内因和外因。本文的工作主要集中在以下三个部分：(1)基于动力学分岔理论研究细胞命运选择机制。提出了基于经典两转录因子的改进模型,并运用动力学中稳态和分支理论对系统稳定性和分岔行为进行分析。通过打破系统对称性并考虑有无泄漏表达的影响,发现系统可以产生多种类型的分支,如不完美hopf分岔。研究显示,当系统具有对称性时,前体细胞向两个不同方向子代细胞分化的几率是相等的；当系统的对称性被打破时,前体细胞就会在启动分化程序之前预先做出命运决策；而完全打破系统对称性后,细胞的多潜能性则消失。利用改进的模型能够很好地从整体上解释干细胞逐级分化的命运选择过程,同时揭示了细胞在分化过程中分化潜能逐渐变小的机制。(2)Hesl与miR-9的组合调控对神经干细胞命运选择的影响。在己有Hesl振子的基础上引入了miR-9,使它们形成双负反馈回路。通过观察Hesl在不同参数影响下的动态变化,研究miR-9对Hesl的调控作用,并与生物实验结果进行对比。研究显示,一定水平的miR-9对维持稳定的Hesl振动具有重要作用,miR-9高表达和低表达都会减弱Hesl的振动。除此之外,还考虑了多参数组合扰动对系统动力学的影响,分析对系统具有重要影响的参数之间如何组合调控来共同影响系统的状态,从而控制细胞的命运。并且,在研究中对各个负反馈分别进行敲除以阐述各自发挥的作用。本章研究从理论上揭示了Hesl振动产生、维持和终止的机制,体现各因素在细胞命运选择过程中的协同作用,从而为神经分化的研究提供更多的信息。(3)Hesl在神经前体细胞中处于振动状态的原因及生物学意义。以Hesl为核心,构建了包含BM88的调控网络,通过将振动状态与稳定状态下Hesl对BM88的影响相对比,阐述不同Hesl信号对BM88的调控作用。本研究还进一步分析了Hesl对BM88的不同抑制强度所产生的影响。并由此模型进行推广,归纳出一个具有普适性的模型。结果显示,振动状态的Hesl可以使BM88的表达维持在适中水平,并使细胞在增殖过程中不受外界和内在因素的影响。当收到分化信号时,细胞表现的更为活跃,能够快速启动分化进程。本章研究深入揭示了引起Hesl振动的生物学根源,为在胚胎神经前体细胞中Hesl必须维持振动状态的现象做出了合理解释,从理论上阐明了Hesl振动在参与从神经前体细胞到神经元分化过程中的重要作用。
【关键词】：细胞命运选择 生物分子网络 非线性动力学 转录因子 miRNAs 周期性表达
【学位授予单位】：上海大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q25
【目录】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-20
• 第一章 绪论20-46
• 1.1 细胞命运选择简介20-21
• 1.2 细胞命运选择的研究内容21-28
• 1.2.1 从分子到网络22-24
• 1.2.2 从网络到动力学分析24-28
• 1.3 基于动力学的细胞命运选择研究28-41
• 1.3.1 生物分子网络动态建模29-32
• 1.3.2 动力学与细胞命运选择32-41
• 1.3.2.1 生物分子网络动力学32-36
• 1.3.2.2 稳定性与分岔36-41
• 1.4 细胞命运选择的动力学研究中存在的问题41-42
• 1.5 论文的主要研究内容和创新点42-46
• 第二章 双潜能前体细胞的命运决定动力学分析46-68
• 2.1 引言46-48
• 2.2 建模48-55
• 2.2.1 经典两因子模型48-49
• 2.2.2 本研究模型49-55
• 2.2.2.1 模型一：X和Y相互独立,并且存在自促进51-53
• 2.2.2.2 模型二：X和Y在无协同作用下在启动子区形成复合物53-54
• 2.2.2.3 简化模型54-55
• 2.3 实验结果分析55-66
• 2.3.1 对称系统55-58
• 2.3.1.1 无泄漏表达55-57
• 2.3.1.2 泄漏表达57-58
• 2.3.2 非对称系统58-64
• 2.3.2.1 无泄漏表达59-60
• 2.3.2.2 泄漏表达60-64
• 2.3.3 系统的动力学分析64-66
• 2.4 讨论66-68
• 第三章 Hesl与miR-9对神经命运选择的协同调控68-90
• 3.1 引言68-70
• 3.2 建模70-74
• 3.3 结果74-86
• 3.3.1 Hesl振动的产生74-76
• 3.3.2 miR-9对Hes1振动的负调控76-80
• 3.3.3 协同作用及各负反馈调控的作用机制80-84
• 3.3.4 参数敏感性分析84-86
• 3.4 讨论86-90
• 第四章 Hes1周期性和持续性表达对神经细胞命运选择的调控90-110
• 4.1 引言90-92
• 4.2 建模92-96
• 4.3 结果96-106
• 4.3.1 Hes1对BM88的调控96-98
• 4.3.2 不同种类信号对BM88的影响98-103
• 4.3.3 Hes1对BM88的不同抑制强度所产生的影响103-105
• 4.3.4 模型的扩展105-106
• 4.4 讨论106-110
• 第五章 总结和展望110-114
• 5.1 总结110-112
• 5.2 展望112-114
• 参考文献114-124
• 攻读博士学位期间完成的工作124-126
• 致谢126

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