拟南芥免疫相关基因网络的构建及多尺度的比较分析

发布时间：2017-05-19 04:07

  本文关键词：拟南芥免疫相关基因网络的构建及多尺度的比较分析，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：细胞中复杂的基因互作可以通过网络生物学的理论加以明确表述。在有效的植物免疫响应的背后是众多免疫相关基因之间的精密协作。因此网络生物学的手段可以用于详细地解析植物中不同类型的免疫响应之间的异同之处。病原体相关分子模式激发的免疫(PTI)和效应蛋白激发的免疫(ETI)是植物对抗病原体入侵的两种主要的免疫响应类型。但是在全基因组的尺度,关于基因网络是如何组织并导致PTI和ETI之间的定量差异仍然尚未明确。作者结合先进的机器学习算法和模块化的网络分析,试图在三个网络尺度上系统地刻画拟南芥中PTI和ETI的组织原理。在单个网络节点或者边的水平,作者依据每个基因和基因互作在区分植物免疫响应和正常生长状态上的能力,对基因网络中的基因和基因互作进行排序,并成功地鉴定了多个与PTI和ETI相关的植物免疫相关基因。网络拓扑分析揭示,排名较高的基因互作倾向于连接着不同的网络模块。在子网络的水平,作者鉴定了一个PTI和ETI间共享的子网络,其中包括了1,156个基因及其之间的1,289条基因互作。该子网络中富集了连接网络模块的基因互作,同时也是病原体效应蛋白攻击的热区。推断此子网络可能代表了植物免疫基因网络中的一个核心组分,介导着多个生物学过程在免疫响应中的协同进行,促进植物由正常的发育状态向防御状态转变。最后,为了从全局的网络架构解释PTI和ETI之间的定量差异,作者为PTI和ETl分别构建了模块化的网络模型。结果表明,在ETI中防御模块以一种相对更加独立的结构组织在一起,这为ETI对遗传突变和效应蛋白攻击表现出来的较强的承受能力提供了一种解释。以上对PTI和ETI的多尺度比较分析为理解植物免疫提供了一种系统生物学的视角,同时这些结果强调了多个网络模块之间的协同工作对于建立稳健的免疫响应的重要性。 除了植物的免疫系统,植物和病原体之间的“军备竞赛”同样深远地影响了病原体的感染策略。作为革兰氏阴性细菌最重要的毒力因子,三型效应蛋白(T3SE)通过抑制植物的免疫响应,在植物和病原体的互作中扮演了至关重要的角色。但是T3SE的进化速率较快,这使得传统的生物信息学方法,如序列相似性搜索,难以从新测序的病原体基因组中鉴定T3SE。在本文工作中,通过结合基于序列谱的氨基酸对信息以及机器学习算法,作者开发了一个准确的T3SE预测器BEAN(Bacterial effectorANalyzer)。BEAN的创新之处是使用了基于隐马尔科夫模型的序列搜索方法(即HHblits)检测T3SE的同源序列并构建序列谱,进而从N端序列提取k-spaced的氨基酸对组成信息(HH-CKSAAP)。这一编码策略放大了T3SE中弱保守的氨基酸残基信息。结果显示,BEAN的灵敏度和特异性分别达到了78%和96%,并且在独立测试集上比已经报道的4种T3SE预测器有更好的表现。在植物病原体基因组上开展的T3SE鉴定测试也证实了BEAN在全基因组范围内应用的有效性。为了进一步刻画三型分泌信号的组成,作者对具有较强预测能力的氨基酸对开展了进化和位置偏好性分析。分析结果暗示保守的序列motif可能是三型分泌信号的重要组成。综上,本文工作显示了网络生物学和机器学习可以作为强大的分析框架和工具,加深我们对植物与病原体的互作的认识。此外本文工作中使用的研究手段也可以很好地适用于其它重要生物学问题的研究。
【关键词】：植物免疫 三型效应蛋白 网络生物学 机器学习
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q943.2
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-7
• ~.略词列表7-9
• 目录9-11
• 第一章 绪论11-33
• 1.1 网络生物学概述11-22
• 1.1.1 分子网络的基本类型11-16
• 1.1.2 分子网络的结构层次16-19
• 1.1.3 基于分子网络的整合分析19-22
• 1.2 植物免疫简介22-30
• 1.2.1 植物免疫系统的基本构成22-25
• 1.2.2 植物免疫响应的调控基因和有关信号通路研究进展25-28
• 1.2.3 病原细菌三型效应蛋白28-30
• 1.3 网络生物学在植物免疫研究中的应用30-31
• 1.4 本文工作的提出与研究目的31-33
• 第二章 病原体相关分子模式激发的免疫(PTI)和效应蛋白激发的免疫(ETI)之间的比较分析33-63
• 2.1 引言33-34
• 2.2 材料与方法34-39
• 2.2.1 数据集的收集和整理34
• 2.2.2 基因网络的构建与质量控制34-36
• 2.2.3 网络引导的随机森林算法(NGF)36-37
• 2.2.4 决策规则的提取和分析37
• 2.2.5 网络模块的鉴定37-38
• 2.2.6 基于NGF的基因集富集分析38
• 2.2.7 Closeness centrality的计算38-39
• 2.2.8 网络可视化39
• 2.3 结果与分析39-59
• 2.3.1 构建一个整合的拟南芥基因网络39-41
• 2.3.2 使用网络引导的随机森林算法鉴定PTI与ETI的网络组分41-49
• 2.3.3 PTI与ETI共享的子网络是病原体效应蛋白攻击的热区49-50
• 2.3.4 模块化的免疫相关基因网络模型50-54
• 2.3.5 模块M63提示染色质的动态性可能在ETI有着潜在的作用54-57
• 2.3.6 一个在线的网络资源用于交互式的探索模块化的网络模型57-59
• 2.4 讨论59-61
• 2.4.1 NGF能够有效的结合基因网络和基因表达的信息识别免疫相关基因59-60
• 2.4.2 一个PTI和ETI共享的子网络60
• 2.4.3 防御模块间相对独立的组织方式可能是ETI区别于PTI的一个重要方面60-61
• 2.4.4 局限性和未来的方向61
• 2.5 小结61-63
• 第三章 病原细菌三型效应蛋白识别算法的开发63-82
• 3.1 引言63-64
• 3.2 材料和方法64-67
• 3.2.1 数据集的构建64
• 3.2.2 同源序列搜索与序列谱构建64-65
• 3.2.3 从序列谱中提取k-spaced氨基酸对作为特征向量65
• 3.2.4 训练SVM模型并提取氨基酸对的权重65-66
• 3.2.5 算法评价66-67
• 3.2.6 氨基酸对的进化保守性分析67
• 3.2.7 氨基酸对的位置分布分析67
• 3.3 结果与分析67-80
• 3.3.1 BEAN的预测性能67-71
• 3.3.2 有效特征分析71-74
• 3.3.3 BEAN与其它四种已有的基于机器学习的T3SE预测算法的性能比较74-76
• 3.3.4 应用BEAN在全基因组范围内鉴定青枯病病菌的T3SE76-78
• 3.3.5 BEAN的网络服务器78-80
• 3.4 讨论80-81
• 3.4.1 三型分泌信号与弱保守的motif80
• 3.4.2 三型分泌信号的组成80-81
• 3.5 小结81-82
• 第四章 结论与展望82-84
• 4.1 结论82-83
• 4.2 展望83-84
• 参考文献84-94
• 致谢94-95
• 附录95-105
• 作者简历105

【共引文献】

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