心血管疾病及中药治疗的系统药理学研究

发布时间：2017-07-29 18:21

  本文关键词：心血管疾病及中药治疗的系统药理学研究

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【摘要】：系统药理学作为后基因组时代兴起的一门结合现代药理学及系统生物学等多学科的交叉学科,它的出现为复杂疾病机制研究、药物治疗机制研究及新药开发提供了一个新的契机。心血管疾病(CVD)是一种全身性系统疾病,涉及大量的基因、蛋白、通路、细胞、组织间复杂的多尺度相互作用。为了从系统水平研究心血管疾病的发病机制、药物作用方式,发现新靶标,进一步开发针对心血管疾病的多靶标药物──药物组合以及中药复方,本研究构建了一套整合系统生物学、网络药理学、生物信息学、药代动力学、分子药理学的评估和预测系统药理学模型,随后将模型用在心血管疾病的系统生物学和药理学机制研究、多靶标药物开发评价中。主要研究内容包括三个部分:一、从系统水平上理解心血管疾病发病机理以及药物作用方式,通过大规模整合多源心血管疾病相关数据,构建了药物-靶标、药物-疾病、基因-疾病、靶标-基因和疾病-疾病等多重相互作用网络,开展大规模网络互作分析,研究心血管系统生物学和药理学。主要包括:(1)基于药物-靶标网络评估心血管药物多靶标效应;(2)基于靶标-基因网络揭示心血管药物靶标和疾病基因的关系;(3)基于疾病-疾病和疾病模块网络探究不同心血管疾病亚型之间的遗传及分子水平联系。并构建了在线心血管疾病系统药理学数据库CVDSP(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/cvdsp.php)。二、提出一个系统药理学新框架和技术,即概率系综法(PEA:Probability Ensemble Approach)用于开展大规模药物组合预测研究。该模型能够预测未知药物组合产生功效或者副作用的倾向性。研究表明PEA模型在预测有效药物组合方面具有高度特异性和敏感性(AUC=0.90)。大批量细胞学药物组合实验进一步验证了模型的准确性(准确度=75%)。在完成药物组合大规模预测方法研究之后,构建了在线药物组合数据库PreDC(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/predc.php),该数据库包含1571个已知有效药物组合、3269个PEA模型预测的最优药物组合以及相应药物的副作用和治疗适应症信息。三、首次开发了一个基于系统药理学策略的中药复方开发技术。包括:(1)挖掘待研究疾病的分子药理学、治疗等信息;(2)获取疾病相关靶标并用于反向筛选草药有效成分,结合网络和系统分析预测新复方;(3)实验验证新复方。该方法成功构建了治疗心血管疾病的中药新复方。本研究为心血管疾病机制及药物组合治疗研究提供了一个新的研究框架,为复杂疾病的药物开发、靶标挖掘等提供了一个新的,从系统水平出发的研究思路,尤其是为中药物质基础及其治疗疾病作用机制研究方面提供了模型基础和新思路。
【关键词】：系统药理学 心血管疾病 药物组合 中药
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R259;Q811.4
【目录】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 第一章 绪论13-28
• 1.1 引言13-14
• 1.2 系统药理学定义14
• 1.3 系统药理学研究模型和方法14-25
• 1.3.1 ADME14-18
• 1.3.2 靶标识别18
• 1.3.3 网络药理学18-25
• 1.4 系统药理学的应用25-27
• 1.4.1 中药系统药理学25-26
• 1.4.2 复杂疾病病理机制研究26
• 1.4.3 药物组合开发26-27
• 1.5 本论文研究内容27-28
• 第二章 心血管疾病-基因-蛋白-药物互作系统药理学分析28-60
• 2.1 引言28-30
• 2.2 材料与方法30-33
• 2.2.1 心血管药物和相关治疗靶标的整合30-31
• 2.2.2 表型及表型相关基因的整合31
• 2.2.3 蛋白质-蛋白质相互作用数据整理31
• 2.2.4 疾病模块网络构建31-32
• 2.2.5 不同疾病间分子相互作用的评估32
• 2.2.6 网络拓扑学性质32
• 2.2.7 心血管靶标和基因功能相似性计算32
• 2.2.8 数据库构建32
• 2.2.9 统计分析32-33
• 2.3 结果33-57
• 2.3.1 心血管药物和治疗靶标的分类33-34
• 2.3.2 第一层药物-靶标网络34-35
• 2.3.3 定量研究心血管药物和靶标的多向药理学35-38
• 2.3.4 第二层药物-靶标网络38-40
• 2.3.5 第三层药物-靶标网络40-42
• 2.3.6 心血管药物-适应症关联分析42-44
• 2.3.7 探索心血管靶标和心血管基因之间的相互作用44-50
• 2.3.8 探索心血管疾病之间的关系50-55
• 2.3.9 识别心血管疾病分子相互作用55-57
• 2.4 讨论57-59
• 2.5 结论59-60
• 第三章 基于系统药理学的心血管疾病药物新组合研究60-78
• 3.1 引言60-61
• 3.2 设计思路和研究内容61-68
• 3.2.1 计算61-66
• 3.2.1.1 药物 药物相似性分析62-63
• 3.2.1.2 药物对特征63-64
• 3.2.1.3 集成特征的贝叶斯网络64-65
• 3.2.1.4 原始值和P值65-66
• 3.2.1.5 交叉验证66
• 3.2.2 实验验证66-67
• 3.2.3 材料67-68
• 3.3 研究结果68-75
• 3.3.1 数据集构建和评价68
• 3.3.2 性能评价68-70
• 3.3.3 综合分析药物组合的副作用和有效作用70-71
• 3.3.4 疾病分布分析71
• 3.3.5 文献数据验证71-73
• 3.3.6 药物组合与疾病的关系73-74
• 3.3.7 实验验证74-75
• 3.4 讨论及结论75-78
• 第四章 基于系统药理学的心血管疾病中药复方开发78-101
• 4.1 引言78-79
• 4.2 材料与方法79-83
• 4.2.1 研究方案79-80
• 4.2.2 构建心血管疾病相关的药物-靶标网络80-81
• 4.2.3 中药数据库构建及成药性评估81
• 4.2.3.1 数据库构建81
• 4.2.3.2 口服利用度81
• 4.2.3.3 谷本相似性81
• 4.2.4 反向打靶81
• 4.2.5 网络构建和新药筛选81
• 4.2.6 实验验证81-83
• 4.2.6.1 DSH提取液的制备82
• 4.2.6.2 HPLC分析82
• 4.2.6.3 动物模型82-83
• 4.2.6.4 RT-PCR分析83
• 4.2.6.5 统计分析83
• 4.3 研究结果83-101
• 4.3.1 心血管相关的药物靶标网络84-86
• 4.3.2 中药中的药理学活性成分86
• 4.3.3 反向打靶技术86-87
• 4.3.4 物理化学性质分析87-89
• 4.3.5 中药组合的优化89-90
• 4.3.6 DSH组合90-93
• 4.3.7 实验验证93-97
• 4.3.8 讨论及结论97-101
• 4.3.8.1 克服药物开发的困难97-98
• 4.3.8.2 解决药物复杂性问题98-99
• 4.3.8.3 发现药物组合的捷径99-101
• 第五章 心血管疾病数据库构建与分析101-116
• 5.1 心血管病系统药理学数据库101-109
• 5.1.1 CVDSP数据库的构成101-109
• 5.2 药物组合预测和分析数据库109-116
• 5.2.1 数据库参数信息110-111
• 5.2.2 检索指导111-116
• 第六章 结论与展望116-118
• 6.1 结论116-117
• 6.2 展望117-118
• 参考文献118-132
• 附录132-140
• 附录1132-135
• 附录2135-136
• 附录3136-137
• 附录4137-139
• 附录5139-140
• 缩略词140-143
• 致谢143-144
• 作者简介144

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本文编号：590494