二元响应变量的三臂非劣效性试验

发布时间：2017-09-13 16:52

  本文关键词：二元响应变量的三臂非劣效性试验

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【摘要】：非劣效性试验广泛地用于证明一种新药在事先给定的非劣效界值下疗效不劣于阳性对照药.但不包含安慰剂对照组的两臂非劣效试验在试验设计、分析和评价中都存在诸多问题.例如非劣效界值难于选取,检验的灵敏度无法保证等等.在伦理许可的情况下,包含安慰剂臂的三臂非劣效性试验能很好的解决上述困难.三臂非劣效性试验设计中包含试验药(新药)组、传统药(阳性)对照组和安慰剂对照组,检验问题不仅比较了新药是否非劣效于传统药物,也比较了新药是否优于安慰剂,保证了药物的有效性,同时达到了试验内部和外部确证,使非劣效性检验达到了很高的效果. 在过去,一些基于大样本理论的方法已经用于三臂非劣效性试验去评价新药的有效性和非劣性,但这些方法在试验样本量偏小的情况下效果都不尽人意.因此,本文针对三臂非劣效性试验中,当样本量较小的情形下讨论其有效的统计推断,具体内容如下： 一.对于具有二元响应变量的三臂非劣效性试验,我们首先基于相对差异比建立了假设检验,首次研究了鞍点逼近、精确无条件检验及渐进无条件检验方法在该试验中的应用.同时讨论Wald-型检验统计量,score-型检验统计量和likelihood ratio检验统计量.通过模拟计算比较了各检验方法以及各统计量的统计性能.根据模拟结果的经验,从犯第一类错误概率和检验功效上看,三个统计量中约束Wald统计量TR也即score统计量优于其它两个统计量TW和TL,统计量TR在我们考虑的参数设置下是稳健的.而五种检验方法中渐进无条件检验法(AUM)和Bootstrap重抽样检验法(BTM)效果更好,大多情况下他们犯第一类错误概率更接近于名义值,而同时相应的功效更大. 二.对于具有二元响应变量的三臂非劣效性试验,我们也讨论了感兴趣参数Φ的区间估计问题.首次将鞍点逼近和Edgeworth展开方法应用于建立砂的置信区间,并与现有的一些置信区间如Wald型渐近置信区间、约束Wald型渐沂置信区间、Bootstrap重抽样型置信区间和MOVER混合型置信区间做了比较.通过模拟计算和实例详细地说明了上述各种区间在我们讨论的检验模型中的优劣.研究表明：当样本量较小时鞍点逼近型、Edgeworth展开型和Bootstrap重抽样型置信区间的经验覆盖概率相对于我们讨论的其它类型的置信区间更接近名义值,而区间宽度更小. 三.同样对于具有二元响应变量的三臂非劣效性试验,我们还进行了Bayes推断,模拟计算了H1的后验概率.并且将本文讨论的假设检验转化为Bayes决策问题,首次利用Bayes后验风险准则分别在0-1损失函数和平方损失函数下模拟计算了三臂非劣效试验的最佳样本容量.通过实证分析我们发现：Bayes检验与经典假设检验的结果基本一致,但检验过程相对以往的假设检验更简单；利用Bayes后验风险准则求最佳样本容量,特别是在平方损失函数下,后验风险即为后验方差,使得计算过程非常简单,而且风险较小. 总之,本文较全面系统的研究了含二元响应变量的三臂非劣效性试验的检验以及感兴趣参数的置信区间构造和试验样本容量的确定问题.在前人研究的基础上,给出了多个统计量和多种检验方法,通过比较找到最优的选择.理论研究最终是要服务于生产生活,三臂非劣效性试验广泛存在于生物和医学领域,对于试验的非劣性评价是当今国内外医药统计研究的热点问题之一.我们研究的问题来源于实际应用,并在研究过程中始终坚持理论联系实际,用实证来支持思想和方法的合理性.
【关键词】：三臂试验设计 非劣效性 率差 渐进无条件检验 Bootstrap重抽样检验
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：O212.2
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-7
• 目录7-10
• 第一章 绪论10-18
• 1.1 研究背景10-13
• 1.1.1 两臂非劣效性试验10-12
• 1.1.2 三臂非劣效性试验12-13
• 1.2 国内外研究现状13-15
• 1.3 本文的主要工作15-16
• 1.4 后续研究方向16-18
• 第二章 二元响应变量的三臂非劣效性试验的检验问题18-50
• 2.1 二元响应变量的三臂非劣效性试验18-25
• 2.1.1 具有二元响应变量的三臂非劣效性试验设计18-19
• 2.1.2 检验统计量19-25
• 2.2 检验方法25-33
• 2.2.1 渐进方法(AM)25
• 2.2.2 鞍点逼近法(SAM)25-30
• 2.2.3 精确无条件检验法(EUM)30-33
• 2.2.4 渐进无条件检验法(AUM)33
• 2.2.5 Bootstrap重抽样法(BTM)33
• 2.3 模拟研究33-37
• 2.4 实例分析37
• 2.5 结论37-50
• 第三章 二元响应变量的三臂非劣效性检验问题中砂的渐近置信区间50-80
• 3.1 置信区间的构造50-64
• 3.1.1 Wald-型置信区间51
• 3.1.2 Score-型置信区间51-54
• 3.1.3 鞍点逼近型置信区间54-56
• 3.1.4 Edgeworth展开型置信区间56-60
• 3.1.5 Bootstrap重抽样型置信区间60-61
• 3.1.6 MOVER型置信区间61-64
• 3.2 模拟研究64-67
• 3.3 实例分析67
• 3.4 结论67-80
• 第四章 二元响应变量三臂非劣效性试验的Bayes推断及样本容量确定80-108
• 4.1 元响应变量的三臂非劣效性试验的Bayes检验80-87
• 4.1.1 检验方法81-86
• 4.1.2 模拟研究86-87
• 4.2 二元响应变量的三臂非劣效性试验Bayes样本容量的确定87-99
• 4.2.1 确定样本容量的Bayes方法88-97
• 4.2.2 模拟研究97-99
• 4.3 实例分析99-100
• 4.4 结论100-108
• 参考文献108-119
• 发表文章目录119-120
• 致谢120

【共引文献】

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本文编号：844900