球毛壳霉和黄柄曲霉次生代谢产物化学成分及其生物活性研究

发布时间：2017-09-15 03:21

  本文关键词：球毛壳霉和黄柄曲霉次生代谢产物化学成分及其生物活性研究

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【摘要】：本论文一共分为三章。第一章介绍了从中药鼠妇虫(Armadillidium vulgare)中分离得到的球毛壳霉(Chaetomium globosum)的次生代谢产物和生物活性研究,并对分离得到的两个具有5/6/7/5环系和5/6/12环系新骨架细胞松弛素类成分的生源途径进行了探讨；第二章介绍了曲霉属真菌黄柄曲霉(Aspergillus flavipes)次生代谢产物和生物活性研究,并对分离得到的新骨架细胞松弛素的生源途径进行了探讨；第三章主要综述了迄今为止文献报道的天然细胞松弛素类化合物的研究进展(1966-2014)。 细胞松弛素(cytochalasan)一名起源于希腊语kytos,即使细胞松弛的意思,故命名为细胞松弛素,是一类具有高度取代的异吲哚酮衍生物。它们典型的结构特点具有一个三环骨架结构,其中一个大环骈和在异吲哚酮骨架上。细胞松弛素是由聚酮和氨基酸聚合而成的真菌次生代谢产物,具有多种药理活性,例如植物毒性,抗肿瘤和抗菌等。另外,一些细胞松弛素还可抑制胆固醇的合成,干扰糖的转运和激素的释放。自从1966年第一个细胞松弛素被发现(cytochalasins A and B,分别从茎点霉属和长蠕孢霉属分离得到)至今,已经有超过200个结构新颖的该类化合物被报道。根据骈和在聚酮骨架上氨基酸的类型不同,可以将细胞松弛素分成5个大类：Cytochalasins(异吲哚酮骈和一个苯基)；Pyrichalasins(异吲哚酮骈和一分子对羟甲基苯基);Chaetoglobosins(异吲哚酮骈和一个3-取代吲哚基)；Aspochalasins(异吲哚酮骈和一分子异丙基)；Alachalasins(异吲哚酮骈和一个甲基)。除了母核部分的多样性以外,大环的类型、碳原子数、大环上取代基的不同也使细胞松弛素的结构更加多种多样。 鼠妇虫(Armadillidium vulgare)又称潮虫,湿生虫,属潮虫科鼠妇属。鼠妇虫是我国传统动物药,用于治疗慢性气管炎,术后疼痛,牙痛,口腔炎,鹅口疮,咽喉肿痛,小便不利,闭经等。 共生菌由于长时间与宿主共同进化,拥有特殊的代谢途径,因此可能产生结构复杂而新颖,同时生物活性较好的次生代谢产物。在我们对鼠妇虫共生菌次生代谢产物的研究过程中,发现了一株球毛壳霉(Chaetomium globosum)它可以产生大量的细胞松弛素类化合物。因此,我们对其大米固体发酵甲醇提取物的次生代谢产物进行了系统的化学成分研究。综合运用各种色谱分离方法和技术,波谱分析和X射线单晶衍射等,从其甲醇提取物中共分离鉴定了75个化合物,包括33个新化合物,其主要成分以细胞松弛素为主,也分离得到了azaphilones和其他类型的化合物。由于细胞松弛素的生物合成途径是多分子的乙酰辅酶经过聚合而成,那么它们形成的大环都是9、11、13元碳环或者10、12、14元氧环或内酯环。本研究中得到的新化合物1和2(armochaeglobines A and B)为首次发现的具有10和12元碳环结构的细胞松弛素类衍生物。在此基础上,我们还分离得到了多个19,20位开环的化合物,可以进一步解释新骨架化合物1和2的生物合成途径。通过X-射线单晶衍射和计算ECD等方法,我们确定了所有新化合物的绝对构型。我们对大部分分离得到的单体化合物的抗肿瘤活性进行了初步筛选,部分新化合物显示良好的生物活性；对其中含有吡咯环的11个单体化合物的抗HIV-1初步活性筛选,结果显示所测新化合物均显示出显著的HIV-1抑制生物活性。 另外,我们对采自湖北武汉长江滩涂的真菌次生代谢产物进行研究的过程中,发现一株可大量生成细胞松弛素的黄柄曲霉(Aspergillus flavipes)。为此,我们对其大米固体发酵甲醇提取物的的化学成分进行了系统的研究,从中共分离鉴定了30个化合物,包括22个新化合物,以细胞松弛素类成分为主。其中,化合物1为首次发现的天然细胞松弛素的二聚体,有趣的是,两个分子通过一个epicoccine的连接,形成了罕见的新颖的5/6/11/5/5/6/5/11/6/5环系新骨架；化合物2-8为新颖的细胞松弛素与epicoccine衍生物的聚合物,由于二者之间连接时取向的不同导致了它们结构的多样性；化合物9-12为一类特殊的细胞松弛素与两分子的epicoccine的聚合体,并且第二分子epicoccine聚合时形成了结构非常复杂的笼状结构,连接方式的多种多样也使得化合物的结构更加丰富。 本文对动物来源的球毛壳霉和分离自长江滩涂的黄柄曲霉的次生代谢产物进行了系统的研究,结果显示两种真菌均含有大量的细胞松弛素类化合物。同时,在前人研究的基础上,我们发现了大量结构更为新颖的细胞松弛素的重排产物和聚合物,本研究大大丰富了细胞松弛素的种类和骨架类型。
【关键词】：球毛壳霉 黄柄曲霉 化学成分 细胞松弛素 细胞毒性 抗HIV活性
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q936
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-18
• 第一章 球毛壳霉化学成分和生物活性研究18-110
• 1.1 概述18-19
• 1.2 结果与讨论19-68
• 1.2.1 新化合物结构鉴定20-66
• 1.2.1.1 5/6/7/5 环系新骨架化合物的结构鉴定20-23
• 1.2.1.2 5/6/12环系新骨架化合物的结构鉴定23-28
• 1.2.1.3 19.20 裂环化合物的结构鉴定28-35
• 1.2.1.4 具有吡咯环的化合物的结构鉴定35-47
• 1.2.1.5 5/6/10/5环系化合物的结构鉴定47-52
• 1.2.1.6 5/6/13环系化合物的结构鉴定52-66
• 1.2.2 抗肿瘤活性筛选结果66
• 1.2.3 新化合物抗HIV活性筛选结果66-68
• 1.3 实验部分68-73
• 1.3.1 实验仪器与材料68-70
• 1.3.2 菌株来源70
• 1.3.3 发酵培养及提取分离70-72
• 1.3.4 细胞毒活性筛选实验72
• 1.3.5 抗HIV活性筛选实验72-73
• 1.4 小结73-74
• 1.5 化合物理化数据74-105
• 参考文献105-110
• 第二章 黄柄曲霉化学成分及生物活性研究110-169
• 2.1 概述110
• 2.2 结果与讨论110-154
• 2.2.1 新化合物结构鉴定111-152
• 2.2.1.1 细胞松弛素二聚体化合物结构鉴定111-117
• 2.2.1.2 细胞松弛素杂聚体化合物结构鉴定117-129
• 2.2.1.3 笼状结构细胞松弛素结构鉴定129-142
• 2.2.1.4 5/6/13环系细胞松弛素结构鉴定142-149
• 2.2.1.5 epicoccine二聚体结构鉴定149-152
• 2.2.2 部分化合物抗肿瘤活性筛选结果152
• 2.2.3 部分化合物抗HIV活性筛选结果152-153
• 2.2.4 部分化合物酶抑制活性筛选结果153
• 2.2.5 部分化合物DPPH自由基清除筛选结果153-154
• 2.3 实验部分154-157
• 2.3.1 实验仪器与材料154
• 2.3.2 菌株来源154
• 2.3.3 发酵培养及提取分离154-156
• 2.3.4 抗肿瘤活性筛选实验156
• 2.3.5 抗HIV活性筛选实验156
• 2.3.6 酶抑制活性筛选实验156
• 2.3.7 DPPH自由基清除实验156-157
• 2.4 小结157-158
• 2.5 化合物理化数据158-166
• 参考文献166-169
• 第三章 细胞松弛素(CYTOCHALASAN)研究进展169-206
• 3.1 概述169-170
• 3.2 CYTOCHALASAN种类170-194
• 3.2.1 Cytochalasin类化合物170-179
• 3.2.2 Chaetoglobosin类化合物179-186
• 3.2.3 Aspochalasin类化合物186-191
• 3.2.4 Pyrichalasin类化合物191-192
• 3.2.5 Alachalasin类化合物192-194
• 3.3 总结和展望194-195
• 参考文献195-206
• 作者简历206
• 攻读博士期间发表论文206-208
• 致谢208

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本文编号：854024