抗心律失常药物盐酸索他洛尔合成工艺研究

发布时间：2017-12-08 04:01

本文关键词：抗心律失常药物盐酸索他洛尔合成工艺研究

【摘要】：盐酸索他洛尔是一种同时具有p受体阻滞和钾通道阻断特性的抗心律失常药物,由百时美施贵宝研发,最早于1974年在英国获批上市,1993年获得FDA批准在美国上市。对于无器质性心脏病的房颤,索他洛尔是维持窦性心律的一线药物。而且,由于其具有受体阻滞功能,尤其适用于合并冠心病的房颤患者,并可有效降低心室率,减轻房颤发作时的症状。由于其作用机制明确,半衰期长,生物利用度好,疗效稳定,不良反应少,在临床中获得广泛使用。通过对盐酸索他洛尔合成路线的系统调查,在参照相关文献路线的基础上,本文设计出了一条原料廉价易得,工艺操作和控制简单方便的盐酸索他洛尔他合成路线。该路线以苯胺为起始物料,经过甲磺酰化反应,傅克酰基化反应,异丙胺化反应及氢化还原反应得到盐酸索他洛尔成品。本文通过对各反应步骤物料配比、反应温度及时间的研究,确定了最佳的反应条件：N-苯基甲磺酰胺(1-2)合成优化后的工艺条件为：n(苯胺)：n(碳酸氢钠)=1：1.1,水为溶剂,室温反应5h,收率为97%。N-[4-(2-氯乙酰基)苯基]甲磺酰胺(3-1)合成优化后的工艺条件为：n(1-2)：n(无水三氯化铝)：n(氯乙酰氯)=1：2.1：1.2,二氯甲烷为溶剂,0℃反应7h,收率95%。N-{4-[2-(异丙氨基)乙酰基]苯基}甲磺酰胺盐酸盐(1-4)合成优化后的工艺条件为：n(3-1)：n(异丙胺)=1：10,以甲醇为溶剂,室温反应5h,收率89%。盐酸索他洛尔(1)合成优化后的工艺条件为：选用7%钯炭为催化剂,m(催化剂)/m(1-4)=5%,反应压力为0.2 MPa,室温反应4h,收率92.5%。钯炭连续套用3次后,补加1%的新鲜7%钯炭,可以使还原收率达到92.3%,能够持续保持良好的经济性。通过优化,本工艺总收率达到75.9%(以苯胺计),产品化学纯度达到99.8%,最终产物结构通过IR、1HNMR、ESI-MS及元素分析进行了表征,产品质量符合欧美药典的要求。与文献相比,该路线合成步骤简便,工艺绿色环保,经济适用,非常适合于产业化大生产。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914.5

【参考文献】

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1 吉民,任勇,张国庆,华维一,柳红,倪明勇;抗心律失常药盐酸索他洛尔的合成[J];中国药科大学学报;1997年03期

2 宁奇,桑爽,张秀平;抗心律失常药盐酸索他洛尔的合成[J];中国医药工业杂志;1998年10期

3 许同桃,金义翠;(R,S)-(1-羟基-2-异丙氨基)甲磺酰苯胺盐酸盐的合成及工艺改进[J];江西化工;2002年04期

4 赵桂森,袁玉梅,刘伟,郭秀丽;索他洛尔的合成及其抗心律失常活性[J];山东医科大学学报;2001年01期

5 金义翠,许同桃;盐酸索他洛尔合成工艺条件的分析与优化[J];齐鲁药事;2004年01期

6 程仁刚,聂进红,袁玉军;抗心律失常药盐酸索他洛尔的合成[J];齐鲁药事;2004年09期

7 唐兆成;盐酸索他洛尔的合成及工艺改进[J];天津化工;2003年02期

8 李泱,陆再英,肖建民,马杰,牛惠燕,刘念,阮燕菲;咪达普利对兔左室肥厚心肌细胞延迟整流钾电流慢激活成分异质性的作用(英文)[J];Acta Pharmacologica Sinica;2003年07期

9 吴兆苏;社会心理因素与心血管病关系的流行病学研究进展[J];中国医学科学院学报;2001年01期

10 刘艳,许超千,焦军东,王慧珍,董德利,杨宝峰;抗心律失常药物作用的新靶点——M_3-R/IK_(M_3)(英文)[J];药学学报;2005年01期