蝉翼藤化学成分及其抗多药耐药肿瘤活性研究

发布时间：2017-12-11 15:32

本文关键词：蝉翼藤化学成分及其抗多药耐药肿瘤活性研究

【摘要】：蝉翼藤的化学成分和药理活性的研究多有报道,已从中分离得到30几种(?)酮类化合物,活性研究表明该类化合物具有抗炎镇痛、抗肿瘤等活性。近年来研究发现(?)酮类化合物具有抑制多药耐药肿瘤细胞增殖的活性,但关于(?)酮化合物抑制多药耐药肿瘤细胞增殖的构效关系未见报道,并且其抗多药耐药肿瘤细胞增殖的作用机制也不清楚。另外,(?)酮类化合物的准确定量未见报道,为了保证药材质量需建立方法对(?)酮进行含量测定。本论文首先对蝉翼藤的根茎进行了系统的化学成分研究;采用HPLC法同时测定蝉翼藤中4个(?)酮类成分含量;而后对从蝉翼藤中分离得到的部分(?)酮类化合物进行了体外抗多药耐药肿瘤活性研究,分析和总结出其构效关系;并采用细胞代谢组学法初步阐释(?)酮抗多药耐药肿瘤细胞增殖活性的作用机制。研究内容主要包括以下几个部分:一、文献研究查阅文献,对蝉翼藤的化学成分及药理活性;多药耐药发生机制;中药活性成分逆转或抗多药耐药肿瘤和细胞代谢组学研究进展进行了综述。二、蝉翼藤化学成分研究利用硅胶柱、LH-20葡聚糖凝胶柱、高效液相制备等色谱法对蝉翼藤根茎95%乙醇提取物进行分离,结合理化性质和波谱数据对所得化合物进行结构鉴定。从中分离得到27个化合物,分别为1,7-二羟基(?)酮、1,3,8-三羟基-2-甲氧基(?)酮、1,7-二羟基-3,4-二甲氧基(?)酮、1,3,8-三羟基-4-甲氧基(?)酮、7-轻基-1,2-二甲氧基(?)酮、1,3,6-三轻基-2,7-二甲氧基(?)酮、1,4,8-三羟基(?)酮、1,7-二轻基-3-甲氧基(?)酮、1,6-二轻基-7-甲氧基(?)酮、1,8-二轻基-3,4-二甲氧基(?)酮、8-羟基-1,3,4-三甲氧基(?)酮、1,2,7-三甲氧基(?)酮、1,3,7-三羟基(?)酮、1,3,7-三羟基-4-甲氧基(?)酮、1,3,7-三轻基-2-甲氧基(?)酮、3,8-二轻基-1,4-二甲氧基(?)酮、2,7-二羟基-1-甲氧基(?)酮、1,7-二羟基-4-甲氧基(?)酮、2-羟基-1,7-二甲氧基(?)酮、3,7-二羟基-1,2,8-三甲氧基(?)酮、4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛、芝麻素、2-甲氧基-3,4-亚甲二氧基二苯酮、二十四烷酸、菠甾醇-3-O-β-D-葡萄糖-6'-O-棕榈酸酯、α-菠菜甾醇、β-谷甾醇,其中8-羟基-1,3,4-三甲氧基(?)酮为新天然产物,1,7-二羟基-3-甲氧基(?)酮、1,6-二羟基-7-甲氧基(?)酮、1,8-二羟基-3,4-二甲氧基(?)酮、1,2,7-三甲氧基(?)酮、4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛、芝麻素为首次分得。三、HPLC法同时测定蝉翼藤中4个(?)酮类成分含量采用HPLC法对蝉翼藤中4个(?)酮(7-羟基-1,2-二甲氧基(?)酮、1,7-二羟基-4-甲氧基(?)酮、2-羟基-1,7-二甲氧基(?)酮、1,7-二羟基(?)酮)进行含量测定,经方法学考察,该方法稳定可靠,方便可行,可为蝉翼藤的质量控制提供依据。四、(?)酮类化合物抑制多药耐药肿瘤细胞活性及构效关系研究选取13个从蝉翼藤中分离得到的(?)酮类化合物,采用MTT的方法,测试其对人乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/ADR、人肺癌紫杉醇耐药细胞A549/Taxol和人肝癌紫杉醇耐药细胞SMMC-7721/Taxol三种不同种类多药耐药肿瘤细胞的增殖抑制活性,分析(?)酮中羟基和甲氧基的数目及在苯环的取代位置对抑制多药耐药肿瘤细胞增殖的构效关系。实验结果表明被测试的13个(?)酮化合物和顺铂对多药耐药细胞SMMC-7721/Taxol、MCF-7/ADR和A549/Taxol均有不同程度的抑制活性,总体上看多数(?)酮的活性比顺铂要强。在3种耐药细胞中,(?)酮化合物对SMMC-7721/Taxol的抑制活性最好,而对MCF-7/ADR的抑制活性最弱。所有测试化合物中,3,8-二轻基-1,4-二甲氧基(?)酮对3种耐药肿瘤均表现出最强的活性,而1,3,6-三羟基-2,7-二甲氧基(?)酮表现出最弱的活性。经构效关系分析可知影响(?)酮对多药耐药肿瘤细胞抑制活性的因素为羟基和甲氧基的数目、取代位置,特别是羟基取代在C-3、C-7位和甲氧基取代在C-4位对SMMC-7721/Taxol的抑制活性好;羟基取代在C-7位和甲氧基取代在C-3、C-4位对A549/Taxol的抑制活性好;甲氧基取代在C-2、C-3、C-4位对MCF-7/ADR的抑制活性好。五、基于细胞代谢组学的3,8-二羟基-1.4-二甲氧基(?)酮抑制A549/Taxol细胞的机制初探本实验采用细胞代谢组学法对3,8-二羟基-1.4-二甲氧基(?)酮抑制A549/Taxol的机制进行初步探索。通过对给药组和空白组的代谢物进行多元统计分析,寻找并鉴定出8个潜在生物标记物,分别为腺嘌呤,L-岩藻糖,全反式双氢视黄醇,木糖醇,L-酪氨酸,月桂酰辅酶A,胆红素双葡萄糖醛酸酯,3-磷酸腺苷-5-二氧磷基硒酸盐。在给药组中腺嘌呤,L-岩藻糖,木糖醇,L-酪氨酸相比于空白组呈下调;全反式双氢视黄醇,月桂酰辅酶A,胆红素双葡萄糖醛酸酯,3-磷酸腺苷-5-二氧磷基硒酸盐呈上调。通过代谢通路分析发现了酪氨酸代谢、戊糖和葡萄糖醛酸转换、果糖和甘露糖代谢、线粒体脂肪酸碳链延伸4条代谢途径与3,8-二羟基-1.4-二甲氧基(?)酮抑制A549/Taxol增值密切相关。
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R284;R285

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