靶向前列腺癌的两种探针的研究

发布时间：2017-12-11 23:02

  本文关键词：靶向前列腺癌的两种探针的研究

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【摘要】：目的:前列腺癌发病率的快速增长,严重威胁着中老年男性的生活质量和生命健康。而目前应用于临床诊断和治疗前列腺癌的方法普遍缺乏灵敏性或靶向性。本课题分别构建了两种靶向前列腺癌的新型PET(Positron Emission Computed Tomography,正电子发射断层扫描技术)显像探针——经亲水基团GGGRDN修饰的新型探针~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4和前期被应用于胰岛素瘤显像的放射性探针~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,并探讨新型示踪剂在体内外的生物学性能和对前列腺癌的的靶向性。方法:分别合成NOTA-MAL-FSH4和NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,通过~(18)F-Al一步标记法制备新型示踪剂~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4和~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,并对标记物进行质量控制和体外稳定性分析。培养人前列腺癌PC3细胞和大鼠胰岛素瘤INS-1细胞进行体外细胞的摄取阻断实验,测量%AD值;竞争结合实验,计算细胞对标记物的IC50值;免疫组化染色以及蛋白印迹检测等实验,检测细胞中特异性受体的表达。建立了荷前列腺癌PC3移植瘤模型鼠,进行Micro PET动态显像和静态显像,勾画计算机感兴趣区(ROI),计算肿瘤摄取(%ID/g)。进行生物分布实验以探究标记物的体内分布情况及验证PET显像结果的可靠性。结果:NOTA-MAL-FSH4的合成产率为49%,采用~(18)F-Al一步法标记,标记产率为32%,放化纯度达95%以上,在人血浆和PBS中37℃保温4 h后稳定性良好。免疫组化染色和蛋白印记检测实验结果表明人前列腺癌PC3细胞中有FSHR过量表达。体外细胞摄取阻断实验显示30 min和60 min的摄取值分别为(1.09±0.14)和(1.16±0.45)%AD/10~5细胞,并保持高水平平衡状态。竞争结合实验结果得出放射性标记物在PC3细胞中的IC50值为(183.3±1.26)nM,与FSHR具有特异性亲和力和靶向性。Micro PET显像肿瘤清晰可见,其30 min和1 h的摄取值分别为(3.32±0.13)和(2.88±0.10)%ID/g,非肿瘤组织快速清除,肌肉的摄取值一直维持在较低水平。生物分布实验结果与Micro PET显像结果一致,验证了PET的准确性和真实性。Micro PET显像和生物分布研究证实~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4可与FSHR特异性结合,表现在过量未标记的FSH4可显著降低肿瘤对示踪剂的摄取。~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4标记产率为17%,放化纯度达95%以上。免疫组化染色和蛋白印记检测实验结果表明人前列腺癌PC3细胞中有GLP-1R过量表达。PC3细胞对~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4具有特异性摄取。MicroPET显像示荷PC3移植瘤裸鼠的肿瘤部位呈放射性浓聚,其30min和1h的摄取值分别为(3.32±0.13)和(2.88±0.10)%ID/g,肿瘤摄取可被过量的Cys~(39)-exendin-4特异性阻断。生物分布实验结果与Micro PET显像结果一致。结论:成功制备新型探针~(18)F-AL-NOTA-MAL-FSH4,放化纯度高,特异性靶向FSHR受体。也验证了放射性示踪剂~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4在人前列腺肿瘤中高摄取。两种探针的体内外性能的研究可以为前列腺癌诊断方法、分子靶向疗法以及癌症预后检测等提供新思路。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.25;R730.44

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本文编号：1280221