基于生物信息学的中药蛋白质成分作用机制研究

发布时间：2017-12-16 20:24

  本文关键词：基于生物信息学的中药蛋白质成分作用机制研究

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【摘要】：背景:中药的应用具有悠久的文化背景及临床疗效支持,具有多成分,多靶点的优势及特色。中药药效物质基础及作用机制研究是以现代分析手段和药理学为基础,阐释中药的药效部位,来提高中药质量控制及开发应用范围。蛋白质成分作为中药所含的主要有效成分之一,在近年来的研究中发现其及其水解产物具有一定的药理活性,开发中药蛋白质成分的研究价值成为一个重要的发展方向。另一方面,天然氨基酸药物作为既具有维持机体生长作用还具有生物活性的一类物质,被作为原料药使用,而氨基酸的一些理化性质也阻碍了它在临床上的应用,对氨基酸进行结构修饰是使其广泛应用的前提。研究寡肽药物是解决以上问题一个可行的方法,寡肽药物因具有转运速度快、组织穿透力强的优势,是新药研发的重点方向。研究寡肽药物为解决氨基酸药物的不足及解释中药蛋白成分药效物质基础及机制提供了新的思路。目的:为了得到靶向疾病靶点的最优寡肽化合物,及从生物信息学角度阐释中药蛋白的药效成分及药效部位,运用筛选所得寡肽与中药蛋白水解寡肽的结构相似性来说明中药蛋白成分的作用机制。方法:虚拟筛选,是使用计算机程序对化合物分子进行高效的预筛选,降低实际筛选化合物数目,同时提高先导化合物发现效率的研究方法。分子对接是受体和配体之间通过能量匹配和空间匹配而相互识别的过程。本文使用基于高温分子动力学和模拟退火算法的构象搜索方法,并基于CHARMm力场函数对受体-配体结合构象进行打分和筛选。寡肽库的筛选方法是从筛选氨基酸开始选取最优化合物为结构基础进行增加氨基酸残基的结构修饰来实现定向寡肽库递增式筛选,直至打分函数-ECD值不再增加为止。对所得寡肽进行酶学实验验证筛选方法可行性。作用机制解析是基于结构特性将模拟水解寡肽产物与筛选寡肽对比并筛选来实现的。结果:选择2型糖尿病及代谢综合征相关疾病靶点PTP1B和PPARα/γ为实验靶点,得到以trp、glu、asp为起始氨基酸的六肽类PTP1B抑制剂和以trp为起始氨基酸的四肽类PPARα/γ双重激动剂。并基于分子对接及结构特征对大豆蛋白、荞麦蛋白及阿胶蛋白的模拟水解寡肽产物对PTP1B及PPARα/γ产生的作用机制做出了解析。结论:本研究使用半柔性分子对接的方法进行了定向的虚拟寡肽库递增式筛选,这种筛选方法可以高效快速的得到寡肽类药物,为临床药物研究提供有效先导化合物。将模拟水解寡肽产物与筛选寡肽进行基于结构相似性的对比并验证,可以实现基于生物信息学的药效物质基础和作用机制研究,为基于传统实验的研究方法提供新的研究方向和研究思路。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R28

【参考文献】

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本文编号：1297354