Bcl6抑制IL-6表达负调控树突状细胞在自身免疫疾病中的功能

发布时间：2017-12-18 19:37

  本文关键词：Bcl6抑制IL-6表达负调控树突状细胞在自身免疫疾病中的功能

  更多相关文章： 树突状细胞 EAE Bcl6 IL-6 Th17 IKB-ζ

【摘要】：Bcl6是体液免疫反应和B细胞淋巴瘤的生成的一个主要调控因子,Bcl6被认为是一种转录抑制因子,由于染色体发生易位,将导致Bcl6在非霍齐金淋巴瘤中高表达,Bcl6蛋白被发现在正常生发中心GC B细胞中高表达,许多B细胞淋巴瘤的发生正是因为生发中心GC B细胞中Bcl6的表达异常所导致的。此外,新研究成果表明Bcl6能调控Tfh细胞群的分化,在巨噬细胞中Bcl6能负调控炎症因子IL-6的分泌,从而抑制巨噬细胞的增殖。对于Bcl6的研究,主要集中在它生发中心GCB、T细胞的功能以及对它们的调控,然而,很少人研究Bcl6在固有免疫细胞中的功能和调控,在DCs中的功能还不为人知。在本课题中我们通过得到CD1 1c-Cre Bcl6f/f小鼠,即条件性地在DCs中敲除Bcl6分子的小鼠,研究的是DCs中特异性缺失Bcl6后,DCs在自身免疫疾病中的免疫应答功能是否发生改变。本研究中,我们报道了在小鼠体内DCs中条件性地敲除Bcl6后,抗原MOG、完全弗氏佐剂CFA免疫诱导小鼠EAE发病后,小鼠EAE疾病加重了,动物EAE是人类MS的最佳模型,我们发现缺失Bcl6的DCs后能够使Th17细胞的比例增加,最终恶化EAE疾病。我们体外培养了 BMDCs来研究DCs受到TLR4配体刺激后的成熟活化或者分泌细胞因子的情况,我们发现在DCs中特异型敲除Bcl6后,不会影响DCs的自发或者受TLR4配体LPS刺激后的成熟,但是会改变DCs分泌细胞因子的能力,特异性地敲除Bcl6后的DCs能够分泌更多的IL-6,促使Th17细胞群的比例增加。因此我们得出结论:Bcl6能抑制DCs分泌炎症因子IL-6,抑制Th17细胞的分化,最终缓解EAE疾病。但是Bcl6如何抑制DCs表达细胞因子IL-6,之前有研究证明了 IKB-ζ能够通过TLR/IL-1R介导的方式正向调控IL-6的表达,IKB-ζ是IKB-ζ非经典家族成员的一个转录因子,是NF-κB靶向基因表达的一个共刺激因子,能够促进IL-6的表达。我们的结果也证实了 DCs缺失Bcl6基因后,IKB-ζ对IL-6转录活性的增强,细胞因子IL-6表达增强,但IKB-ζ蛋白的表达量不会改变,我们还发现Bcl6蛋白能够与IKB-ζ蛋白相互结合、相互作用,结合Bcl6后,IKB-ζ的转IKB-ζ的转录调控功能受到抑制,导致IL-6的表达受到抑制。该研究提示我们Bcl6可能是EAE治疗的一个潜在靶标,同时也为临床上用药提供了相应的指导依据。所以我们的研究以EAE疾病为模型,模拟人类MS,或许能为人类多发性硬化症MS的免疫治疗提供一种科学的有前景的方案。我们的研究发现Bcl6能够负向调控DCs介导的免疫应答反应,因此,通过基因敲除方法在DCs中下调Bcl6的表达或许能在不久的将来制备出一种新型的DCs疫苗,为肿瘤免疫治疗找到新型的肿瘤疫苗。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.2

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本文编号：1305401