肿瘤细胞线粒体精准靶向多功能药物递送系统研究

发布时间：2018-01-11 20:15

  本文关键词：肿瘤细胞线粒体精准靶向多功能药物递送系统研究　出处：《郑州大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：针对肿瘤化疗药物因无法高效达到治疗靶点、毒副作用大等缺点导致疗效欠佳的问题,本课题以具有高效光敏活性的富勒烯(C60)为基体,将与线粒体膜有高度亲和性的三苯基膦(TPP)对其进行修饰,并高效负载抗癌药物大黄酸(RH),最终包裹脂质外壳,构建肿瘤细胞线粒体精准靶向的多功能药物递送系统研究(C60-TPP/RH@LIPO),该药物递送系统具有以下优势:1、精准肿瘤细胞线粒体靶向,使系统高效定位于肿瘤细胞线粒体,避免药物的提前释放,提高疗效;2、高效协同的线粒体损伤。C60在532 nm laser下产生活性氧(ROS)损伤线粒体膜,增强了线粒体膜的通透性,使更多的转运系统进入线粒体,RH在线粒体中发挥阻断糖酵解的作用,同时大量细胞色素C释放进入细胞质中,诱导细胞凋亡;3、脂质外壳保护,提高系统透过体内屏障,脂质更易被肿瘤细胞吞噬,且在体内避免被免疫系统识别。本论文的主要研究内容如下:1、C60-TPP/RH@LIPO的制备和表征。选用富勒烯C60为基本载体,并对其进行氨基化修饰,通过酰胺键的反应连接线粒体靶头(4-羧丁基)三苯基溴化膦(TPP),利用C60的高吸附能力物理负载大黄酸,载药率达70.1%。最终采用逆向蒸发法将其包封上脂质外壳。利用紫外-可见分光光度计(UV-Vis)、荧光分光光度计、傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、透射电子显微镜(TEM)、激光纳米粒度分析仪(DLS)等进行表征,并考察其体外释药行为。最终制剂为粒径130 nm左右的球形,且分布均匀,水溶性和稳定性良好。体外释药结果表明:C60-TPP/RH与C60-TPP和大黄酸物理混合相比,其释药行为有明显的差别,证明该给药系统在脱去脂质体外壳后,药物仍负载在C60-TPP上,有利于药物最终到达线粒体,且48 h内RH的累积释放量达72.44%。2、体外抗肿瘤活性研究。以人乳腺癌细胞MCF-7为模型细胞,对C60-TPP/RH@LIPO进行细胞学研究,分别考察细胞毒性实验、细胞抑制率实验、细胞摄取实验、活性氧产生、线粒体膜电位、ATP的含量以及细胞色素C等。研究表明:该给药系统在3 h即可到达肿瘤细胞线粒体;C60-TPP/RH@LIPO+532nm Laser组24 h后,对细胞的抑制作用可达95.3%。在用C60-TPP@LIPO对细胞培养24 h后,细胞存活率仍在90%以上,证明C60-TPP@LIPO药物转运系统具有较高的安全性;C60-NH2/RH@LIPO与C60-TPP/RH@LIPO相比,后者对细胞的抑制作用远远高于前者,在外加532 nm激光照射下C60产生活性氧(ROS)损伤细胞,48 h后C60-TPP/RH@LIPO对细胞的抑制作用可达98.3%。C60在532 nm激光的照射下产生大量活性氧损伤线粒体,使线粒体膜电位降低,增强线粒体膜的通透性,使更多C60-TPP/RH到达线粒体中,RH发挥阻断糖酵解的作用,使线粒体产生的ATP量大大减少;同时有大量的细胞色素C释放进入细胞质,诱导细胞凋亡。3、C60-TPP/RH@LIPO的体内抗肿瘤活性研究。构建S180荷瘤小鼠动物模型,对C60-TPP/RH@LIPO在荷瘤小鼠体内的组织分布特征和药效学作用进行了考察。组织分布结果表明,C60-TPP/RH@LIPO减少了RH在肝脏肾脏的分布,在肿瘤部位大量聚集,显示出良好的肿瘤靶向性;药效学结果表明,C60-TPP/RH@LIPO+532 nm激光照射组与其它各组相比,能够显著抑制肿瘤生长且对正常机体的组织器官无明显损伤,大大改善了治疗效果。以上结果表明,本课题成功构建出一种精准靶向肿瘤细胞线粒体的多功能给药系统,在乳腺癌的治疗方面有一定的潜力。
[Abstract]:A multi - functional drug delivery system ( C60 - TPP / RH @ LIPO ) with high efficiency and high affinity for mitochondria was studied .

【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

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本文编号：1411046