SLC22A1遗传多态性对新疆维吾尔族健康人群盐酸二甲双胍药物动力学参数的影响

发布时间：2018-01-14 16:14

本文关键词：SLC22A1遗传多态性对新疆维吾尔族健康人群盐酸二甲双胍药物动力学参数的影响　出处：《新疆医科大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的:研究有机阳离子转运体OCT1(Organic cation transporters 1)的编码基因SLC22A1常见的8个单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)等位基因和基因型频率在新疆维吾尔族健康人群中的分布情况,并在此基础上探讨SLC22A1 M420del遗传多态性对盐酸二甲双胍药代动力学的影响,为二甲双胍临床个体化用药提供参考。方法:招募276名新疆维吾尔族健康男性志愿者,经血液基因组DNA提取后采用单碱基延伸(SnaPshot)技术对SLC22A1的常见遗传多态性进行基因分型。根据上述基因分型结果筛选出携带SLC22A1 M420del基因突变的维吾尔族健康受试者参加二甲双胍的药动学试验,本次试验共纳入了14名受试者。将入选的SLC22A1 M420del基因受试者按照不同基因型分成三组:GG野生型纯合子组(n=5)、GT突变型杂合子组(n=5)和TT突变型纯合子组(n=4)。本实验总体采用单周期开放设计,将入选的所有受试者随机编号,实验清晨每位受试者空腹口服500mg单剂量二甲双胍后分别抽取每位受试者0、0.5、l、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、24h前臂静脉血各5ml,同时收集0-1h、1-3h、3-6h、6-10h和10-24h各时间段的所有尿液。采用高效液相色谱分析方法分别对每位受试者服二甲双胍后的血浆和尿液中浓度进行测定。应用Kinetic5.1软件计算药动学参数,并结合SLC22A1 M420del基因分型结果,采用SPSS17.0统计学软件对三组基因型间的各药动学参数进行比较,分析SLC22A1 M420del基因多态性与二甲双胍药代动力学的关系。结果:1.了解了SLC22A1常见遗传多态性在新疆维吾尔族健康人群中的分布情况。本课题共测定了276名维吾尔族健康男性志愿者的SLC22A1 SNPs的8个遗传变异,结果共检测到6个SNPs变异,包括:G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del,未检测到C859G、G401S变异。G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del变异的最小等位基因分布频率分别为0.2%、1.6%、2.7%、4.9%、16.1%、19.4%。2.成功建立了简单、灵敏的HPLC-UV检测体内盐酸二甲双胍血药、尿液浓度的方法。3.本研究纳入的携带SLC22A1 M420del不同基因型的维吾尔族健康受试者服用单剂量500mg二甲双胍后的药代动力学参数存在较大差异。SLC22A1M420del GT突变型杂合子组(1.10±0.09mg/L)和TT突变型纯合子组(1.17±0.05mg/L)的Cmax与GG野生型纯合子组(0.89±1.10mg/L)相比明显增高;GT突变型杂合子组(7.26±1.34mg/h/L)和TT突变型纯合子组(7.94±1.68mg/h/L)的AUC0-24与GG野生型纯合子组(5.49±0.96mg/h/L)相比也明显增高;但是将GT突变型杂合子组(541.96±146.13L)和TT突变型纯合子组(389.94±87.80L)的V/F与GG野生型纯合子组(741.41±166.91L)相比明显降低;GT突变型杂合子组(65.47±12.04L/h)和TT突变型纯合子组(59.89±12.45L/h)的CL/F与GG野生型纯合子组(84.51±14.01L/h)相比也明显降低;此外,GT突变型杂合子组(43.44±7.48%)和TT突变型纯合子组(48.84±12.10%)的fe,u%与GG野生型纯合子组(30.31±4.65%)相比明显升高;上述差异均具有统计学意义(P0.05)。但三组基因型受试者间的Tl/2、AUC0-∞和Tmax药动学参数差异无统计学意义(P0.05)。结论:1.在新疆维吾尔族健康人群中发现SLC22A1基因G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del变异,未发现C859G、G401S变异。其中P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del这5种变异在新疆维吾尔族健康人群中突变频率较高(MAF1%),而G465R突变频率较低(MAF1%)。此外,SLC22A1的以上基因多态性均存在显著的种族差异。2.本课题建立的HPLC-UV法测定人体内盐酸二甲双胍血药、尿液浓度的方法经方法学验证后适用于二甲双胍药动学研究。3.本课题首次在新疆维吾尔族健康人群中研究证实SLC22A1M420del基因多态性可显著影响二甲双胍在人体内的药动学过程。总之,本课题通过对健康受试者从分子水平的研究,对二甲双胍的药物反应个体差异提供了遗传药理水平的解释,为临床合理应用二甲双胍提供理论指导。
[Abstract]:Objective : To study the distribution of SLC22A1 M420del gene polymorphism on the pharmacokinetics of metformin hydrochloride in the healthy population of Uygur nationality in Xinjiang . The results showed that the SLC22A1 M420del gene was divided into three groups : GG wild type homozygotic group ( n = 5 ) , GT mutation heterozygous group ( n = 5 ) and TT mutant homozygotic group ( n = 4 ) . Results : Compared with wild - type homozygotes of GG wild - type homozygotes ( 84.51 卤 14.01L / h ) , there was a significant difference in the pharmacokinetic parameters of the wild - type homozygotes of GG wild - type ( 4.49 卤 1.68mg / h ) and TT - mutant homozygotes ( 5.49 卤 1.68mg / h / h ) , but there was no significant difference between the two groups ( 4.44 卤 1.34mg / h ) and TT mutant homozygotes ( 4.94 卤 1.68mg / h ) .

【学位授予单位】：新疆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R969.1

【参考文献】