姜黄素—槲皮素复方自微乳制备与药效学评价

发布时间：2018-02-26 02:21

本文关键词： 槲皮素姜黄素结肠局部给药溃疡性结肠炎自微乳药物制剂　出处：《北京中医药大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的:姜黄素是一种从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取的一种天然活性成分,具有抗炎、抗病毒、抗氧自由基以及抗肿瘤等药理作用。由于水溶性低、稳定性差、在肠道存在Ⅱ相代谢等缺点导致其临床应用的局限性。为了改善姜黄素的这些缺点,实验前期将应用比较成熟、临床研究有效的葡萄糖醛酸转移酶抑制剂胡椒碱与姜黄素配伍,采用单纯形网格法结合伪三元相图优化设计姜黄素-胡椒碱复方自微乳制剂处方,有效的提高了姜黄素的水溶性和稳定性,避免姜黄素在肠道黏膜表面的降解,为研究和开发安全、有效治疗溃疡性结肠炎的新药提供新的思路和方法。但对于其他天然存在的代谢酶抑制剂,如槲皮素等,有研究报道亦可以显著提高姜黄素的稳定性、口服吸收程度和生物利用度。故本实验对槲皮素与姜黄素的联合应用进行探讨,并通过药效学实验比较了姜黄素单独用药以及分别联合胡椒碱、槲皮素时发挥的药效作用,说明姜黄素配伍槲皮素的意义。方法:(1)姜黄素-槲皮素复方自微乳制剂处方的制备:建立了姜黄素、槲皮素的HPLC测定方法;选择丙二醇单辛酸酯(CapryoL 90)作为油相,聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)作为表面活性剂,二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)作为助表面活性剂,比例为1:6:3。姜黄素与槲皮素以10:1的比例,设计了一系列剂量,制备姜黄素-槲皮素复方自微乳,以粒径、包封率和载药量等为综合指标,对处方进行进一步优化;(2)姜黄素-槲皮素复方自微乳制剂处方的质量评价,质量评价指标为微乳外观、微观形态及粒径、Zeta电位、包封率和载药量。(3)姜黄素-槲皮素复方自微乳制剂处方的药效学实验,建立DSS诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎模型,模拟结肠靶向制剂作用原理采用保留灌肠给药方式,以5-氨基水杨酸(5-ASA)为阳性对照药,以结肠外观与长度、疾病活动指数评分(DAI)、组织病理学评分、结肠组织中髓过氧化物酶(MPO)活性、丙二醛(MDA)含量、白细胞介素(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量为评价指标,考察姜黄素-槲皮素复方自微乳制剂对溃疡性结肠炎的治疗效果,以及与姜黄素-胡椒碱自微乳制剂、姜黄素自微乳制剂治疗效果的差异,探讨姜黄素与槲皮素联合用药的意义。结果:制备的姜黄素-槲皮素复方自微乳姜黄素与槲皮素配伍最佳剂量为40mg:4mg。乳化后所形成的微乳外观澄清透明,透射电镜观察和粒径检测结果显示,形成的纳米乳液滴,外观圆整,大小均一,粒径在16nm左右,符合纳米乳粒径大小100nm以下的要求,表明姜黄素-槲皮素自微乳制备成功。姜黄素和槲皮素的包封率分别为(92.19±2.19)%、(93.23±1.80)%,载药量分别为(31.74±0.31)mg.g-1、(2.16±0.06)mg·g-1。药效学试验中,通过保留灌肠给药方式,姜黄素与槲皮素配伍组合可以改善溃疡性结肠炎模型小鼠脓血便症状,显著改善了包括精神状态、饮食、毛皮光泽度、体重、活动及排便等在内的临床症状,有效降低小鼠的DAI值,缓解小鼠结肠缩短、血便、水肿、溃疡等炎症症状,对肠粘膜屏障有一定修复作用,明显降低小鼠结肠黏膜组织病理学评分和MPO活性,同时减少小鼠结肠组织中MDA、炎症因子(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量,疗效和阳性药物5-ASA相类似;姜黄素自微乳给药后疗效相对较弱,姜黄素-胡椒碱复方自微乳灌肠给药后对溃疡性结肠炎的治疗效果相对最差。结论:姜黄素-槲皮素复方自微乳制剂中,槲皮素可显著改善姜黄素的水溶性和稳定性,两者配伍对溃疡性结肠炎具有良好的治疗效果。通过对实验设计,最终得到姜黄素和槲皮素的最佳配伍比例。结合各给药组药效比较,初步探讨姜黄素槲皮素配伍的意义,将姜黄素开发为作用机理明确、物质基础清晰、临床安全有效、质量安全可控的复方口服结肠靶向制剂提供实验依据及研发参考,同时为开发有效治疗溃疡性结肠炎的新药提供新的思路和方法。
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【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R283.6;R285.5

【参考文献】