山楂黄酮化合物与依折麦布药动学相互作用的研究

发布时间：2018-03-03 07:05

  本文选题：山楂黄酮化合物　切入点：依折麦布　出处：《郑州大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究目的:随着人们生活水平的提高,高血脂及其相关的心血管疾病已经成为我国人群的主要健康问题。由于高血脂发病机制及其治疗的复杂性,在临床上,使用一种药物很难达到满意的治疗效果,有时需两种或两种以上的药物联合治疗。依折麦布是一种新型调脂药物,能强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收,且毒性小,是治疗高脂血症的重要药物;但是,由于该药物溶解度较低,生物利用度不高,影响了其药效的发挥。山楂是一种药食同源性的植物果实,能显著降低血清胆固醇及甘油三酯水平,有效防治动脉粥样硬化的进程,因而受到越来越多患者的青睐,这也提高了其与临床降脂药物联合用药的几率,增加了发生相互作用的风险。很多研究证明了山楂中发挥降血脂作用的主要成分是黄酮类化合物。因此,本课题旨在从体内外两方面研究山楂中黄酮化合物(木犀草素,槲皮素,儿茶素及其混合物)与临床降脂药物依折麦布的药动学相互作用及可能的作用机理,从而为其临床的合理使用提供参考。实验内容包括以下三部分:(1)山楂黄酮化合物对依折麦布药物代动力学影响的研究建立测定大鼠血浆中依折麦布含量的UPLC-MS/MS法;采用整体的大鼠体内药代动力学实验,研究山楂黄酮化合物同时给药和长期给药(15天)对依折麦布药代动力学的影响;(2)山楂黄酮化合物对依折麦布在体肠吸收影响的研究建立测定大鼠肠灌流液中依折麦布含量的HPLC法;采用大鼠在体肠循环灌流法研究山楂黄酮化合物对依折麦布肠吸收动力学的影响;(3)山楂黄酮化合物对依折麦布体外代谢影响的研究建立大鼠肝微粒体中依折麦布含量测定的HPLC法;采用肝微粒体体外温孵法研究山楂黄酮化合物对依折麦布体外代谢的影响。实验结果:(1)药动学结果显示,(1)依折麦布在大鼠体内的药代动力学参数如下:t1/2和Tmax分别为8.39±1.25 h和2.67±1.25 h,而AUC0-36h和Cmax分别为23.22±1.03ng/mL*h和2.00±0.96 ng/mL。同时服用黄酮混合物后,依折麦布的t1/2和Tmax为9.64±2.59 h和2.67±1.15 h,分别延长了14.9%(P0.05),0%(P0.05)。AUC0-36h和Cmax分别为28.65±0.72 ng/mL*h和3.23±1.48 ng/mL,分别升高23.5%(P0.05)和61.5%(P0.05);(2)同时服用木犀草素后,依折麦布的t1/2和Tmax分别为11.03±1.58和4.00±0.10 h,分别延长了31.5%(P0.05),49.8%(P0.05)。AUC0-36h和Cmax分别为24.45±6.67 ng/mL*h和3.18±1.17 ng/mL,分别升高5.3%(P0.05)和59.0%(P0.05);(3)同时服用槲皮素及儿茶素后,依折麦布的t1/2和Tmax有一定的延长(P0.05),Cmax和AUC0-36h未发生明显变化(P0.05);(2)药动学结果显示,(1)与黄酮混合物长期服用后,依折麦布的t1/2和Tmax分别为9.24±2.15和4.67±1.15 h,分别延长了10.1%(P0.05),74.9%(P0.05)。AUC0-36h和Cmax分别为38.99±8.48 ng/mL*h和5.48±1.87 ng/mL,分别升高67.9%(P0.05)和174%(P0.05);(2)长期服用木犀草素后,依折麦布的t1/2和Tmax分别为8.48±0.71和4.00±0.95 h,分别延长了1.07%(P0.05),49.8%(P0.05)。AUC0-36h和Cmax分别为30.79±4.0 ng/m L*h和3.33±0.95 ng/mL,分别升高32.6%(P0.05)和66.5%(P0.05);(3)长期服用槲皮素及儿茶素后,依折麦布t1/2和Tmax均有所延长(P0.05),Cmax和AUC0-36h未发生明显变化(P0.05);(3)大鼠在体肠循环灌流实验结果显示:依折麦布在小肠中的表观吸收速率常数和单位时间百分吸收转化率分别为0.698±0.12 h~(-1)和0.278±0.07 h~(-1),与木犀草素,槲皮素,儿茶素及黄酮混合物合用后,表观速率常数分别为0.711±0.21,0.715±0.18,0.708±0.20,0.701±0.17 h~(-1)(P0.05);而单位时间百分吸收转化率分别为0.279±0.076,0.307±0.085,0.282±0.075,0.299±0.071 h~(-1)(P0.05)。(4)依折麦布在大鼠肝微粒体孵育体系中的Ⅰ相酶促动力学实验结果表明其最佳孵育时间,蛋白浓度和底物浓度分别为40 min,1.0 mg/mL,30μmol/L。根据米氏方程计算,依折麦布的Ⅰ相酶动力学参数Km,Vmax和Clint分别是46.93μmol/L,2.579μmol/min/mg protein,0.093 L/min/mg protein。依折麦布的Ⅱ相酶促动力学实验结果表明其最佳孵育条件分别为20 min,0.4 mg/mL,40μmol/L。其Ⅱ相酶动力学参数Km,Vmax和Clint分别是26.07μmol/L,2.762μmol/min/mg protein,0.095 L/min/mg protein。(5)木犀草素,槲皮素,儿茶素及黄酮混合物对参与依折麦布生物转化的Ⅰ相代谢酶的IC_(50)值分别为6.76μmol/L,5.35μmol/L,12.82μmol/L,2.06μg/mL,木犀草素,槲皮素及黄酮混合物对参与依折麦布生物转化的Ⅰ相代谢酶的Ki值分别为11.16μmol/L,21.72μmol/L,3.40μg/mL;而对参与依折麦布生物转化的Ⅱ相代谢酶的IC_(50)值分别为21.07μmol/L,47.49μmol/L,52.70μmol/L,50.96μg/mL,Ki值分别为53.00μmol/L,54.50μmol/L,55.19μmol/L,57.34μg/mL。结论:(1)黄酮化合物木犀草素,槲皮素,儿茶素及黄酮混合物对依折麦布在体小肠吸收具有一定的促进作用,但不具有显著性差异。(2)山楂中的木犀草素和槲皮素对参与依折麦布生物转化的Ⅰ相代谢酶显示了中等程度的抑制作用,儿茶素显示较弱的抑制作用,而黄酮混合物则产生较强的抑制作用;而这三种黄酮化合物及其混合物对参与依折麦布生物转化的Ⅱ相代谢酶均产生较弱的抑制作用。(3)山楂黄酮化合物通过促进依折麦布在小肠内的吸收,及抑制其在肝脏中的代谢,从而影响依折麦布在大鼠体内的药动学特性。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5

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本文编号：1560004