早期非小细胞肺癌预后影响因素及预测方法研究

发布时间：2018-03-28 02:06

本文选题：非小细胞肺癌　切入点：预后　出处：《南京医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：肺癌是人类最常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全世界所有肿瘤的顺位中分别列第三位和第一位。近年来,由于持续增长的烟草消费、大气环境污染以及生活行为方式的改变,我国肺癌的发病和死亡在所有肿瘤中均居于首位,已经成为威胁居民健康和生命的重要公共卫生问题。肺癌主要分为小细胞肺癌、大细胞肺癌、鳞癌和腺癌,后三者统称为非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC),约占所有肺癌的85%。尽管NSCLC的诊断和治疗技术有了很大进步,其预后状况仍然不佳,5年生存率在美国为17.7%,而在我国仅为16.1%。NSCLC的临床分期主要基于TNM分期,它整合了肿瘤大小、淋巴结侵袭范围及肿瘤远处转移情况,可以细分为Ⅰ-Ⅳ期,它对于患者治疗方案的选择、治疗效果的评估及预后评价均起到重要的作用。近年来,随着低剂量CT(low-dose computed tomography,LDCT)广泛用于肺癌高危人群的筛查,越来越多的早期NSCLC病例(A,ⅠB,ⅡA和ⅢB期)能够被发现,但其5年生存率也仅为36%-73%。因此,对早期NSCLC的预后研究有助于我们更好地认识疾病发展规律,指导医生选择更恰当的个体化医疗方案,更充分地改善患者的生存率和生活质量,延长寿命,降低我国疾病经济负担。早期NSCLC的治疗主要以根治性手术切除为主,有时辅以放化疗,然而某些患者即使临床分期相似,采用同样的治疗手段,其预后状况也存在较大差异,提示存在其他影响早期NSCLC预后的因素。据相关文献报道,年龄、性别、体力活动评分、肿瘤家族史、吸烟状况、手术方式、组织学类型、肿瘤细胞分化程度及肿瘤部位等多个因素可能与早期NSCLC预后存在关联。然而,由于相对较小的样本量和治疗因素的干扰导致研究结果并不一致,因此还需要通过更大样本、更严格的研究来进一步探讨早期NSCLC的其他预后因素。同时,即使了解早期NSCLC患者的临床分期及其它不良预后因子,也无法准确预测个体的术后生存率,难以满足患者临床筛查和个体化治疗需求。因此,迫切需要新的方法来个体化预测早期NSCLC的预后。预后研究中常用的一种预测方法是列线图(nomogram),它是一种代替复杂数学公式的计算图表,由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究者将其引入肿瘤学研究后,越来越多的文献报道它在预测肿瘤复发转移、死亡等预后结局中的应用。列线图能在多因素分析的基础上,最大限度地从数据中获得信息并整合,同时形象直观,易于临床实践。关于预测早期NSCLC术后生存率的列线图,目前鲜有文献报道。因此,本研究拟探索早期NSCLC预后危险因素,继而建立基于这些因素的列线图模型,个体化预测早期NSCLC术后生存率,从而筛选高危人群,指导相关临床实践。我们采用前瞻性临床队列研究设计,于2002年9月至2011年12月在南京医科大学附属第一医院及南京医科大学附属肿瘤医院共收集新发早期NSCLC病例643例,采用电话联系或者辅助门诊检查的方式联系患者本人或其家属进行后续随访,截止最后一次随访(2015年7月),共有458人(71.23%)具备完善的流行病学调查信息、临床病理信息及随访信息。应用Epidata(Version 3.02)软件双轨录入数据并进行逻辑核查与纠正,用R(Version 3.2.3)软件进行数据分析。单因素分析中,采用log-rank检验比较不同亚组人群的生存差异,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率;多因素分析中,进一步对单因素分析有统计学意义的变量进行Cox逐步回归分析,根据最小赤池信息准则(AIC)确定最后引入模型的变量。最后,基于Cox回归模型中入选变量的回归系数β等信息绘制预测早期NSCLC术后生存率的列线图(由R包"rms'"绘制),采用Bootstrap法(1000次重抽样)对列线图进行内部验证,并以一致性指数(Harrell's concordanceindex,C-index)评价列线图的预测准确度,最终绘制列线图的校准曲线。本研究纳入458例早期NSCLC患者,中位随访时间为42.0个月(4.4-130.9个月),140例因肺癌死亡,中位生存时间为102.5个月,3年生存率为75.95%,5年生存率为64.45%。首先,单因素分析结果显示,淋巴结清扫站数(≥5站/5站)、肿瘤细胞分化程度(高中分化/低分化)、T分期(T1/T2/T3)、N分期(N0/N1)及TNM分期等因素与早期NSCLC的死亡风险有统计学关联(log-rankP0.05)。然后,我们进一步将前四个因素纳入多因素Cox回归模型中,结果显示,这四个因素仍是独立的预后因子(P0.05)。我们基于最终的回归模型绘制了预测早期NSCLC三年及五年生存率的列线图。最后,通过Bootstrap法进行内部验证,我们发现列线图的预测准确性显著高于传统的TNM分期(C-index:0.622 vs.0.597);相应的三年及五年的校准图同样显示,列线图具有较好的预测效能。本研究阐明了淋巴结清扫站数、肿瘤细胞分化程度、T分期和N分期等四个预后因子,并基于上述发现建立了预测早期NSCLC术后生存率的列线图。该列线图能够对目标人群的预后进行科学的个体化预测,指导医生选择合适的辅助治疗方案、制定合理的后期随访,从而改善患者的预后,具有一定的应用价值。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

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