基于决策模型的两种靶向药物治疗方案在晚期非小细胞肺癌维持治疗中药物经济学研究

发布时间：2018-05-12 19:38

本文选题：Markov模型 + 贝伐珠单抗　；参考：《山东大学》2017年硕士论文

【摘要】：目的肺癌为死亡率较高的恶性肿瘤之一,在抗肿瘤药物治疗上具有极高的挑战性。其中,非小细胞肺癌(none-small-celllungcancer,NSCLC)约占肺癌总数的80%,是肺癌中发病率最高的组织分型。目前,药物治疗NSCLC的方法包括靶向药物和化学药物治疗。研究表明,靶向药物较化疗药物具有疗效显著、安全性高等特点,受到临床医师的推崇,并在临床上大量应用。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶拮抗剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)单克隆抗体是临床上两种不同机制的靶向药物。厄洛替尼,商品名特罗凯(Tarceva)是一类EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要用于EGFR突变的患者,并具有独特的疗效。其被美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局认定为二、三线主要药物。厄洛替尼相较于一线化疗药物明显延长了 NSCLC患者的无进展生存时间(progress-free survival,PFS)及总生存时间(overall survival,OS)。贝伐珠单抗是一类VEGF单克隆抗体,它的主要作用是抑制VEGF以阻碍肿瘤的生长。临床试验证明,贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂有利于延长患者的PFS及OS,具有重要意义。EGFR突变或过表达是肿瘤细胞增殖、侵袭转移、新生血管生成等重要的因素。EGFR通路与VEGF通路有一定的相关性,VEGF的生成一部分是由EGF诱导VEGF通路激活造成的,且某些EGFR拮抗剂在一定程度上能够下调VEGF的表达。并且,肿瘤细胞的成长存在多种信号通路,不同的靶向药物的联合能够更好地抑制肿瘤的生长,并在一定程度上减少因使用单种靶向药物产生的耐药性和生物适应性等问题。厄洛替尼与贝伐珠单抗是作用在不同靶点的分子靶向药物,在理论上,二者联用比贝伐珠单抗单药使用发挥更高的作用。某些临床试验及循证医学表明不同机制的分子靶向药物联用较单种靶向药物在延长非小细胞肺癌患者的PFS及OS方面发挥的作用更显著。目前,药物经济学研究的内容多在靶向药物与化疗药物或同机制下的不同靶向药物之间的对比,而未见不同机制的靶向药物联用治疗方案与单种靶向药物治疗方案之间的对比。尽管贝伐珠单抗联用厄洛替尼的临床疗效显著,但分子靶向药物本身的高价格使得临床应用望而却步。罗氏制药公司虽然采取了慈善赠药活动以降低病患的经济压力,但由于入选条件苛刻,收益人群并不是很多。因此,本课题的研究主要有两个目的:第一,通过药物经济学分析联用方案的经济性,为该方案大量应用于临床进一步提供理论和数据支持;第二,为两种靶向药物进入医保体系提供理论依据和数据支持。方法本课题基于混合研究模式,即从美国国立卫生研究院的服务网站中获取研究相关的大型临床试验并结合实际临床数据和回顾性分析方法对VEGF抗体靶向药物贝伐珠单抗联合EGFR拮抗剂厄洛替尼治疗方案与贝伐珠单抗单用方案进行对比分析,旨在得出最经济、有效的治疗方案。本课题拟采用成本-效用分析方法对贝伐珠单抗联用厄洛替尼治疗方案和贝伐珠单抗单用方案进行系统的经济学评价。该方法综合了药物的疗效(生物学指标)及病患在该治疗方案下的生存质量等问题,适用于像非小细胞肺癌这种慢性疾病。该方法通过建立数学模型(如Markov模型)推导两种用药方案的成本-效用,得出最佳用药方案。首先对建立的数学模型进行验证,判断其是否符合本课题要求,具体操作:通过SAS软件以非线性迭代法自行编程获得尺度及形状参数;通过所得参数建立所需的Weibull函数,然后验证所建立的Weibull函数是否符合本课题要求;通过Weibull函数得到每个周期状态转移概率,然后通过Treeage软件进行模拟计算。对输入的参数进行回乘分析得到各用药方案的成本-效用和增值成本-效用。然后对结果进行一元敏感性分析、蒙特卡洛模拟分析等,用于分析说明结果的可靠性。将得到的增值成本-效用与支付意愿值比较,评价贝伐珠单抗联用厄洛替尼方案是否适于在我国推广。结果根据Markov模型模拟120个周期得到贝伐珠单抗与厄洛替尼联用的累积质量调整生命年为1.049个QALY,而贝伐珠单抗单用方案的累积质量调整生命年为0.887个QALY,而累积成本分别为￥ 1,227,865.33元和￥761,024.27元,则ICUR为￥2,881,734.94元/QALY,该值远大于支付意愿值148,053.00元,不具有成本-效用。一元敏感度分析结果表明:联用方案的PFS效用值是最具有影响的因素,其次是该方案的PS效用值,而其他影响因素对结果的影响较小。在概率敏感度分析中,增量成本-效应散点绝大多数位于支付意愿值曲线的左上侧,且图中人均GDP曲线已无法显示,这说明与贝伐珠单抗单用方案相比较,贝伐珠单抗与厄洛替尼联用方案完全不具有成本效用。外推性研究结果表明了 ICUR大于天津地区的3倍人均GDP,说明贝伐珠单抗与厄洛替尼联用方案不适合在天津地区推广,由于天津为我国人均GDP最高的地区,这又进一步说明了该治疗方案在中国绝大地区同样不适合推广。结论在贝伐珠单抗plus铂类一线化疗后的晚期NSCLC的维持治疗阶段,患者接受贝伐珠单抗与厄洛替尼联用方案与接受贝伐珠单抗单用方案相比,前者不具有成本效用,在支付意愿值为148,035.00元时,支付意愿值接受度为0,并且不适合在我国绝大部分地区推广。
[Abstract]:Objective Lung cancer is one of the malignant tumors with high mortality rate , which is very challenging in the treatment of anti - tumor drugs . Among them , non - small cell lung cancer ( none - small - celllungcancer , NSCLC ) accounts for 80 % of the total lung cancer . The results of clinical trials and evidence - based medicine show that the combination of target drugs with different target drugs can inhibit the growth of tumor cells . The acceptance of the willingness value was 0 when the willingness value was 148,035.00 , and it was not suitable for the popularization in most parts of our country .

【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

【参考文献】