【摘要】：目的:研究曲美他嗪对曲美他嗪对急性胰腺炎大鼠HIF-1α-i NOS-NO信号通路及HIF-1α-VEGF信号通路的作用。方法:清洁级健康雄性SD大鼠54只(体重240g-260g),适应性喂养1周后随机分为三组:对照组(A组,n=18只);AP模型组(B组,n=18只);曲美他嗪干预组(C组,n=18只)。对照组大鼠开腹后仅翻动肠管;采用胆胰管逆行注射4%牛磺胆酸钠溶液(1ml/kg,0.2 m L/min)建AP模型;于AP制模苏醒后予曲美他嗪(5mg/kg,溶于生理盐水)灌胃,建立曲美他嗪干预组。每组于制模后按6h、12h、24h分成3个亚组,于上述时间点处死大鼠取静脉血、胰腺组织,每时点取大鼠6只。以酶联免疫吸附试验(ELISA)测血清中IL-6的浓度;比色法测定血清中淀粉酶及NO浓度;免疫组化法检测胰腺组织中VEGF和i NOS含量;Western blot法检测胰腺组织中HIF-1α含量;取胰腺组织,10%甲醛固定,制成石蜡切片,用于HE染色,光镜下观察胰腺病理损伤情况。结果:1血清淀粉酶水平:对照组各时间点血清淀粉酶升高不明显;模型组大鼠血清淀粉酶自制模后逐渐升高;曲美他嗪干预组大鼠血清淀粉酶在6h、12h、24h呈逐渐下降趋势。与对照组相比较,模型组各时间点大鼠血清淀粉酶水平均显著升高(P0.05)。与模型组比较,曲美他嗪干预组各时间点大鼠血清淀粉酶水平显著降低(P0.05)。2血清IL-6水平:对照组大鼠血清IL-6各时间点无显著差异。模型组各时间点血清IL-6水平较对照组均有明显升高(P0.05);曲美他嗪治疗组与模型组相比,各时间点血清IL-6水平有所降低(P0.05);模型组各时间点血清IL-6水平呈逐渐上升趋势(P0.05);曲美他嗪治疗组各时间点血清IL-6水平呈逐渐下降趋势(P0.05)。3血清NO水平:对照组大鼠血清NO各时间点无显著差异。模型组各时间点血清NO水平较对照组均有明显升高(P0.05);曲美他嗪治疗组与模型组相比,各时间点血清NO水平有所降低(P0.05);模型组各时间点血清NO水平呈逐渐上升趋势(P0.05);曲美他嗪治疗组各时间点血清NO水平呈逐渐下降趋势(P0.05)。4 HIF-1α的表达水平:对照组大鼠胰腺组织HIF-1α表达水平各时间点无显著差异。模型组各时间点胰腺组织HIF-1α表达水平较对照组均有明显升高(P0.05);曲美他嗪治疗组与模型组相比,各时间点胰腺组织HIF-1α表达水平有所降低(P0.05);模型组各时间点胰腺组织HIF-1α表达水平呈逐渐上升趋势(P0.05);曲美他嗪治疗组各时间点胰腺组织HIF-1α表达水平呈逐渐下降趋势(P0.05)。5大鼠胰腺大体标本观察:对照组:肉眼观胰腺无明显水肿、坏死或出血表现,腹腔无积液。光镜下胰腺小叶界限明确,腺泡结构完整,间质未见水肿,有少量炎症细胞浸润,且各时间点无明显差别。模型组:肉眼观可见胰腺组织水肿,少量胰腺腺叶坏死,腹腔可见少量血性积液。胰腺坏死面积随着制模时间延长逐渐扩大,出血灶、钙化斑及血性腹腔积液量随时间延长增加。6h组光镜下可见少量炎症细胞浸润,间质少量出血,部分胰腺腺泡细胞坏死;12h组光镜下可见炎症细胞浸润,间质出血,腺泡细胞坏死较前加重;24h组光镜下可见大量炎症细胞浸润,间质出血增多,胰腺腺泡细胞坏死,胰腺小叶结构破坏,大片胰腺实质细胞坏死。曲美他嗪干预组:肉眼观可见胰腺组织充血水肿,无明显出血、坏死表现,腹腔无积液。光镜下胰腺间质明显水肿,少量炎症细胞浸润及极少量腺泡细胞坏死,且各时间点无明显差别。6大鼠胰腺组织病理学评分结果:按照Schmidt’s方法进行评分,对照组各时间点大鼠胰腺病理损伤评分变化不明显;模型组各时间点胰腺组织病理学损伤评分高于对照组及曲美他嗪组各相应时间点,差异有显著性(P0.05);曲美他嗪干预组各时间点大鼠胰腺组织病理学损伤评分高于对照组各时间点,差异有显著性(P0.05)。7免疫组化检测显示:对照组各时间点大鼠胰腺组织VEGF和i NOS均少量表达,评分变化不明显;模型组各时间点胰腺组织VEGF和i NOS免疫组化评分均高于对照组及曲美他嗪组各相应时间点,差异有显著性(P0.05);曲美他嗪干预组各时间点大鼠胰腺组织VEGF和i NOS免疫组化评分低于对照组各时间点,差异有显著性(P0.05)。结论:1急性胰腺炎时HIF-1α、i NOS、NO、VEGF表达增多在胰腺损伤中有着重要的作用。2本研究结果提示:曲美他嗪对大鼠急性胰腺炎有保护作用,其机制是:通过抑制HIF-1α-i NOS-NO信号通路及HIF-1α-VEGF信号通路从而控制急性胰腺炎炎症反应及微循环障碍。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R576
【参考文献】
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