肠道病毒71型灭活疫苗2年保护效力、免疫原性和安全性评价

发布时间：2018-10-31 09:00

【摘要】：[研究背景]手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒引起的一种常见传染病,是我国法定报告的丙类传染病,其中肠道病毒71型(EV71)是导致HFMD重症病例和死亡病例的优势病原。近年来,EV71所致重症HFMD及EV71所致疾病的流行,严重危害我国婴幼儿及儿童生命健康。目前,多个国家和地区开展了 EV71疫苗的研发,其中我国3家企业或研究所已完了 Ⅲ期临床且均已注册上市。然而,EV71灭活疫苗临床试验中观察的疫苗保护效力和血清抗体水平仅局限于第一年,该疫苗的长期保护效力、保护性抗体持久性尚有待研究。[研究目的]1.评价EV71灭活疫苗针对EV71所致HFMD/疾病的2年总体保护效力。2.评价EV71灭活疫苗诱导保护性抗体的持久性。3.评价EV71灭活疫苗2年期间的严重不良事件发生率。[研究方法]2012年,EV71灭活疫苗Ⅲ期临床试验,通过采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计,招募中国6-35月龄健康婴幼儿受试者按1:1设计随机分配中按照0,28天免疫程序接种EV71疫苗(5120名)或安慰剂(5125名)。在完成EV71灭活疫苗第1年效力评估后,又进行了延续随访研究直至第2年。由于前期的临床研究在第1年随访结束时已揭盲,所以在第2年延续随访期间EV71所致HFMD的监测是开放性的;然而,实验室中抗体检测人员和病原鉴定人员对于疫苗或安慰剂分配均保持盲态。基于前期研究建立的肠道病毒监测系统,对第13个月至第26个月期间参与随访的受试者进行病例监测,确定第2年期间EV71所致HFMD/疾病。此外,在第26个月进行一次采血并进行EV71中和抗体水平检测。通过前期研究以及延续性随访研究,可以进行评价EV71疫苗的2年总体以及第2年的保护效力、免疫原性和安全性。免疫原性亚组受试者于在第0天、第56天、第8个月、第14个月和第26个月采血检测抗EV71中和抗体,计算中和抗体GMT和阳性率,来评估疫苗诱导的抗体水平在免后2年期间的持久性。对免疫第0天-第26个月期间监护人报告的任何SAE均被记录,按照《ICH国际医学用语词典》(MedDRA)进行分类进行器官系统分类,计算试验组和对照组SAE总体发生率和分类发生率并进行统计检验。采用χ2检验或Fisher's精确概率检验,比较分类变量资料;采用Student's t检验比较经log转化后的中和抗体的值。采用双侧检验(two-side test),检验水准α=0.05。由独立的统计分析人员采用SAS9.2软件进行统计分析。[研究结果]1.EV71疫苗的保护效果的结果1.1 EV71疫苗的2年总体保护效力EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD的2年总体保护效力为94.84%(95%Confidence Interval[CI],83.53-98.38,p0.0001);EV71 疫苗抵抗 EV71 所致疾病的 2 年总体保护效力为 95.84%(95%CI,86.81%-98.69%,p0.0001)。EV71疫苗抵抗柯萨奇病毒16型(Coxsackievirus A16,CA16)所致HFMD的 2 年总体保护效力为-1.53%(95%CI,-18.07-12.70,p =0.8442);EV71 疫苗抵抗其他肠道病毒所致HFMD的2年总体保护效力为2.91%(95%CI,-11.58-15.51,p=0.6775)。1.2 EV71疫苗的第2年保护效力EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD第2年的保护效力为100%(95%CI,84.15%-100.00%,p0.0001);EV71疫苗抵抗EV71所致疾病第2年的保护效力为 100.00%(95%CI,90.11%-100.00%,p0.0001)。EV71疫苗抵抗CA16所致HFMD第2年保护效力为-67.33%(95%CI,-600.2-60.01,p =0.4760);EV71疫苗抵抗其他肠道病毒所致HFMD第2年的保护效力为-0.30%(95%CI,-53.84-34.60,p =0.9890)。2.EV71疫苗的免疫原性的结果在第2年随访期间疫苗组中受试者EV71中和抗体的GMT水平从第56天的 325.3(95%CI,284.8-371.7)升高到第 26 个月的 685.7(95%CI,591.4-795.1)。安慰剂组中受试者EV71中和抗体的GMT从第56天的13.0(95%CI:11.1-15.2)升高到第26月的39.1(95%CI:31.0-49.2)。结果显示EV71中和抗体在第2年期间仍然维持在较高水平。3.EV71疫苗的安全性的结果在2年总体随访期间,10,245名受试者中共报道180(1.76%)例严重不良反应事件(SAEs),其中疫苗组和安慰剂组的受试者中分别报告了 78(5120,1.52%)例和102(5125,1.99%)例SAEs,差异无统计学意义(P=0.0834)。在第2年延续随访期间,共发生了 40(10245,1.76%)例SAEs,疫苗组和安慰剂组的受试者中分别报告了 14(5120,0.27%)和26(5125,0.51%)例SAEs,差异无统计学意义(P=0.0801)。在2年随访期间无疫苗相关的SAEs发生。[研究结论]对于完成2针免疫程序的6-35月龄儿童,EV71灭活疫苗抗EV71所致HFMD/疾病能够提供至少2年的保护,且疫苗诱导的EV71中和抗体在第2年期间仍然维持在较高水平。此外,在2年随访期间无疫苗相关的SAEs发生。[研究意义]EV71灭活疫苗2年的有效性、免疫原性和安全性研究发现为上市后临床应用以及EV71疫苗大规模的免疫接种阻止EV71所致HFMD暴发流行起到重要作用,并且为将来EV71疫苗的加强免疫提供依据。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R392-33

【参考文献】