牡荆子的化学成分及其体内过程研究

发布时间：2019-07-29 18:11

【摘要】：牡荆子为马鞭草科牡荆属植物牡荆Vitex negundo var.cannabifolia的干燥成熟果实,主要分布于我国长江流域。具有除湿祛痰,止咳平喘,理气止痛的功效,主要用于治疗咳嗽气喘,胃痛,泄泻,痢疾,疝气痛,脚气肿胀,白带,白浊等。前期研究发现,牡荆子的二氯甲烷萃取部位能够明显抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞释放一氧化氮(NO)。为阐明其药效物质基础,本论文对牡荆子二氯甲烷活性部位进行了系统的化学成分研究,对分离得到的化合物进行了体外抗炎和细胞毒活性评价;并对其中的主要活性成分进行了药代动力学、组织分布及代谢产物分析研究。取得了以下主要研究结果:一、对牡荆植物所含化学成分及其药理活性的国内外相关研究文献进行了查阅和综述。文献研究表明,牡荆主要含木脂素、黄酮、二萜、三萜、环烯醚萜、小分子芳酸等类型化合物;药理活性主要包括平喘、镇痛、抗菌、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等。二、对牡荆子的二氯甲烷活性部位进行了较系统的化学成分研究,采用硅胶、SephadexLH-20、ODS等柱色谱和半制备HPLC技术,从二氯甲烷萃取部位中分离、鉴定了 29个化合物,包括木脂素类化合物15个:6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘醛(1),6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-5-甲氧基-3,4-二氢-2-萘醛(2),vitexdoinF(3),去四氢铁杉脂素(4),vitexdoinD(5),vitexdoin E(6),4-氧代芝麻素(7),L-芝麻素(8),泡桐素(9),(+)-beechenol(10),ligballinol(11),2-(4-hydroxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabi-cyclo[3.3.0]octane(12),松脂素(13),balanophonin(14),thero-guaiacylglycerol-β-coniferyl aldehyde ether(15);其他类型化合物14个:对羟基苯甲酸甲酯(16),对乙基苯甲酸(17),香草醛(18),反式-对羟基肉桂醛(19),松柏醛(20),对羟基苯甲醛(21),对羟基苯甲酸(22),阿魏酸(23),丁香醛(24),对羟基苯乙醇(25),反式-3,5-二甲氧基-4-羟基-肉桂醛(芥子醛)(26),5,7-二羟基色原酮(27),覆盆子酮(28),和alternariol 4-methyl ether(29)。其中化合物10～12,19,28,29为首次从马鞭草科植物中分离得到,化合物15为首次从牡荆属植物中分离得到,化合物7,8,14,20,26,27为首次从牡荆中分离得到。三、在化学成分研究的基础上,结合文献报道单体化合物的生物活性,本文利用RAW 264.7细胞炎症模型及HepG-2细胞毒筛选模型,对分离得到的单体化合物进行了体外抗炎活性及细胞毒活性筛选。结果表明,化合物1,3～8,11～13,18～20,23和26能不同程度地抑制LPS诱导RAW 264.7细胞释放NO,具有一定的抗炎活性;化合物1～4能不同程度地杀伤HepG-2人肝癌细胞,具有一定的细胞毒活性。四、文献报道牡荆子中三个主要的活性苯代萘型木脂素1,2和4具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、神经保护等药理活性。为进一步阐明其体内代谢过程,本论文对大鼠灌胃牡荆子二氯甲烷萃取物后三个活性成分在大鼠体内的药代动力学过程以及组织分布情况进行了系统的研究,并获得了三个化合物在SD大鼠体内的药时曲线、药代动力学参数和组织分布图,为阐明牡荆子的药效物质基础和临床合理用药提供了科学依据。五、利用高分辨质谱(IT-TOF-MS)对大鼠灌胃给予两个单体化合物(化合物1和2)后粪便、尿液、胆汁和血浆中的代谢产物进行注释并推测其代谢途径。注释了大鼠灌胃两个化合物后粪便、尿液、胆汁和血浆中的2个原形成分及11个代谢产物。两个化合物在各样品中代谢方式不同,推测血浆中以葡糖醛酸酯、原形及羟基化产物为主,胆汁中以葡糖醛酸酯及羟基化产物为主,尿液中以葡糖醛酸酯及原形为主,粪便中以原形为主。通过阐明活性成分的代谢途径及代谢规律,为牡荆子的临床合理用药及苯代萘型木脂素开发成新药提供了可行的研究思路。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R284.1

【参考文献】