葛根总黄酮自微乳制剂吸收机制的研究

发布时间：2020-02-20 12:01

【摘要】：自微乳给药系统(SMEDDS)是一种具有开发前途的药物载体,应用前景广阔,但制备过程中加入大量的表面活性剂易引起胃肠道刺激,产生潜在的不良反应。因此,在保证自微乳性能的前提下,如何降低表面活性剂用量从而降低系统毒性是制备自微乳的难点。本文以葛根总黄酮为模型药物,以牛磺胆酸钠(NATC)和Cremophor?RH 40为表面活性剂,制备了含胆盐的葛根总黄酮自微乳(PF-SMEDDSNR),以期在增加葛根总黄酮胃肠道吸收,提高口服生物利用度的同时,降低自微乳制剂的毒性。首先建立了肠灌流液、胃灌注液以及大鼠血浆中葛根素含量的高效液相分析方法。结果表明,所建立的分析测定方法操作简单,专属性好,与内源性杂质有良好的分离度。在体单向肠灌流结果显示,在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠部位的吸收速率常数和表观渗透系数大小顺序均为:PF-SMEDDSNR不含胆盐葛根总黄酮自微乳(PF-SMEDDSR)葛根总黄酮溶液(PF-Solution),且葛根总黄酮的肠吸收具有饱和性,其在肠道内的吸收可能伴有载体媒介转运。PF-SMEDDSNR、PF-SMEDDSR及PF-Solution在大鼠各肠段均有吸收,PF-Solution在十二指肠吸收最好,而PF-SMEDDSNR和PF-SMEDDSR以回肠吸收最好,提示两种制剂在肠道内存在不同的吸收机制,SMEDDS可能被回肠部位丰富的集合淋巴结摄取,从而经淋巴途径被转运。原位胃灌注实验结果表明,PF-SMEDDSNR与PF-Solution在胃内均有吸收,但PF-SMEDDSNR显著高于PF-Solution(*p0.05),说明PF-SMEDDSNR可促进葛根总黄酮在胃内的吸收。大鼠灌胃给予PF-SMEDDSNR和PF-Solution后,PF-SMEDDSNR和PF-Solution的Cmax和AUC0-24h均有显著性差异(*p0.05),PF-SMEDDSNR对PF-Solution的口服相对生物利用度为257.00%。可见SMEDDS可以促进葛根总黄酮药物的口服吸收。分别以维拉帕米、空白自微乳、2,4-二硝基苯酚作为P-糖蛋白抑制剂、载体抑制剂和能量抑制剂考察PF-SMEDDSNR的肠吸收机制,并通过乳糜微粒流阻滞法评价SMEDDS的淋巴转运机制。研究结果表明,PF-SMEDDSNR的体内吸收受P-糖蛋白抑制剂和载体抑制剂的影响而不受能量抑制剂的影响,其吸收行为与淋巴转运通过胞饮方式吸收特点吻合,在体内的吸收可能经淋巴途径转运。在大鼠淋巴阻断和未阻断下,PF-SMEDDSNR的Cmax分别为1.67和4.46μg/mL,AUC0-24h分别为438.50和618.67μg·min/mL,而PF-Solution在大鼠淋巴阻断和未阻断下的Cmax分别为1.03和1.23μg/mL,AUC0-24h分别为192.29和240.73μg·min/mL。在淋巴阻断条件下,PF-SMEDDSNR的口服生物利用度是PF-Solution的2.28倍。在大鼠淋巴阻断和未阻断条件下,PF-Solution吸收无明显差异,而PF-SMEDDSNR在5、15、30和60 min吸收有显著性差异(*p0.05和**p0.01)。结果证实淋巴转运是微乳促进药物吸收提高口服生物利用度的原因之一。生物安全性结果表明,与Cremophor?RH 40作为表面活性剂相比,采用Cremophor?RH 40:NATC=(1:1)作为表面活性剂具有更高的细胞存活率和更低的LDH释放量,即NATC能够在某种程度上降低Cremophor?RH 40带来的细胞毒性,具有良好的生物安全性。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R283.6;R285.5

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本文编号：2581327