基于p-QMs的不对称催化合成螺环色满和HDPEP衍生物的研究

发布时间：2021-09-17 08:29

　　对亚甲基苯醌（para-Quinone Methides,p-QMs）是一种特殊的二烯酮体系,通过不对称催化构建了许多生物活性分子和天然产物的核心结构,如手性螺环色满骨架和手性2-（1-（4-羟苯基）乙基）苯酚（2-（1-（4-hydroxyphenyl）ethyl）phenol,HDPEP）类似物结构。但现有研究发现构建成功的路线中大多存在如化学选择性不高,产率不高,以及反应条件苛刻等不足。因此,迫切需要构建新的底物与p-QMs反应合成新的螺环色满骨架和手性HDPEP结构化合物。本文首次实现了以三乙胺催化p-QMs与异噁唑酮烯的oxaMichael/1,6-addition串联反应。通过对反应条件的筛选优化,选择性控制了螺异噁唑酮色满的构型。以高收率（up to 89%yield）和高非对映选择性（>99:1 dr）合成了一系列14个新型螺异噁唑酮色满化合物。本文首次实现了手性叔胺方酰胺催化p-QMs与ɑ-nitroketones的不对称1,6-addition/hemiketalization/retro-Henry串联反应,通过对反应条件的筛选优化,选择性控制了手性HDPE... 

【文章来源】：重庆医科大学重庆市

【文章页数】：138 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

色满骨架和异噁唑酮骨架类衍生物[19]

重庆医科大学硕士研究生学位论文12a除特殊说明外，该反应投料：0.2mmol1a，0.2mmol2a，20mol％Et3N在1.0mLEtOH中50℃下反应；b独立收率；c通过HPLC检测。由表1.3表见，首先对各种不同官能团取代的不饱和异噁唑酮烯进行了底物扩展（3a-3j）。所有苯基取代的不饱和异噁唑酮烯都能得到良好的产率和优异的非对映选择性（3a-3f，83-89%产率，＞99:1dr）。噻吩基和萘基取代的不饱和异噁唑酮烯也获得了良好的结果（3g和3h）。烷基取代的异噁唑酮烯得到了较低的产率和非对映选择性（3i，70%产率，2.1:1dr）。在异噁唑酮烯中乙基代替甲基的底物得到了良好的产率和较低的非对映选择性（3j，86%产率，1:1dr）。随后，对各种p-QMs进行底物扩展（3k-3n）。取代基在苯环上的位置明显影响非对映选择性。在苯环的C4位置带有基团的底物可以提供低的非对映选择性（3k和3l）。但在苯环的C4和C6位置引入取代基仍然获得了优异的非对映选择性（3m）。在苯环的C6位置引入取代基也得到了优异的非对映选择性（3n）。我们通过单晶测试确证了产物的结构。图1.2化合物3a单晶结构Figure1.2X-raycrystalstructureofproduct3a3方法实用性考察为了证明该方法的实用性，主要探索了化合物3a的制备，即在标准条件下以克级规模（3mmol）进行放大研究，是模板反应的15倍，以高收率（86％）和优异的非对映选择性（>99：1dr）得到了目标产物3a。

重庆医科大学硕士研究生学位论文19所有ɑ-硝基酮都能获得良好的收率和优异的对映选择性（5a-5e，60%-84%收率，≥95%ee）。噻吩基和萘基取代的ɑ-硝基酮也得到了良好的收率和优异的对映选择性（5g、5h和5i）。溴取代的ɑ-硝基酮获得了最高的收率和良好的对映选择性（5f，92%收率，85%ee）。（2）对p-QMs进行扩展（5j-5n）。在苯环上引入取代基明显影响对映选择性，在苯环C4位引入甲基和氯得到较差的收率和优异的对映选择性（5j和5k）。在苯环C4位引入溴和甲氧基基团的底物得到较差的收率和构型相反的对映选择性（5l和5m）。在苯环C5位引入甲氧基得到较差的收率和中等的对映选择性（5n）。（3）对ɑ-硝基酮和p-QMs底物都进行了改变（5o-5v），都能得到良好的收率和优异的对映选择性（5p-5s，72%-86%收率，≥95%ee）。甲基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯环C4位甲氧基取代的底物能获得良好的收率和良好的对映选择性（5o）。萘基取代的ɑ-硝基酮和有取代的p-QMs得到良好的收率和优异的对映选择性（5t和5v）。萘基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯环C4位甲氧基取代的底物获得了良好的收率和构型相反的对映选择性（5u）。通过单晶测试确证了产物的绝对构型。图2.2化合物5k单晶结构Figure2.2X-raycrystalstructureofproduct5k3方法实用性考察为了证明该方法的实用性，主要探索了化合物5a的制备，即在标准条件下以克级规模（3mmol）进行放大研究，是模板反应的30倍，以好的收率（高达85％）和优异的对映选择性（97%ee）得到目标产物5a。


本文编号：3398345