肿瘤微环境调控策略用于肿瘤治疗研究
发布时间：2021-11-27 04:13
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）,是指肿瘤细胞及其所处的微环境,与肿瘤的形成和转移密切相关。近年来,基于TME乏氧、酸性、过表达过氧化氢和谷胱甘肽（GSH）等生物学特征,衍生出多种TME靶向及特异性响应的放/化疗肿瘤治疗策略,而基于TME调控策略的肿瘤治疗尚处于初步研究阶段。本论文基于肿瘤微环境的弱酸性和还原性特征,通过设计、制备功能化纳米酶颗粒,用于调控肿瘤微环境的氧化-还原平衡稳态,初步实现对肿瘤的高效治疗。主要研究内容如下:1、肿瘤细胞自噬抑制策略用以增强肿瘤饥饿疗法:肿瘤细胞具有自噬保护机制,抑制肿瘤细胞的自噬机制,是提高肿瘤治疗疗效的关键因素。基于此,我们提出抑制肿瘤细胞自噬策略,借助于装载葡萄糖氧化酶（GOx）和自噬抑制剂-3-甲基腺嘌呤（3-MA）的空心介孔有机硅纳米颗粒（HMON）,实现了高效的肿瘤饥饿疗法。设计制备的多功能纳米颗粒,其中,GOx可消耗肿瘤区的O2,并将肿瘤区的葡萄糖催化氧化为葡萄糖酸和过氧化氢（H2O2）,打破肿瘤微环境的氧化-还原平衡稳态,实现了肿瘤饥...
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：74 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤微环境中的主要成分及其结构特点
华东师范大学硕士学位论文4图1.2肿瘤微环境的主要成分，包括恶性细胞，非恶性细胞（例如T细胞，肿瘤相关的成纤维细胞和树突状细胞），肿瘤细胞外基质和血管。Figure1.2Themaincomponentsofthetumormicroenvironment,whichincludemalignantcells,non-malignantcells(forexampleTcells,tumorassociatedfibroblastsanddendriticcells),tumorextracellularmatrixandbloodvessels.1.2.2酸性微环境肿瘤的微环境呈现微酸性特征，主要是由于肿瘤细胞代谢产生的大量碳酸和乳酸导致的[22]。1930年，Warburg等人[23]发现，发现，大多数肿瘤细胞存在氧化磷酸化及相关酶表达缺陷的问题。与正常细胞相比，肿瘤细胞需要大量葡萄糖进行无氧糖酵解，来满足自身快速增殖的需要。即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也主要通过无氧糖酵解获得能量，同时伴随着诸多满足自身的增殖需求的中间代谢物产生。在这一过程中，会产生大量的乳酸和碳酸，累积于肿瘤细胞外基质，导致肿瘤细胞外呈现弱酸性微环境。文献表明，在正常组织中和血液的pH值约为7.4，而肿瘤组织的pH值常常低于6.5[24]，部分仅为5.0-6.0，在进入溶酶体后仅为4.0-5.0[25]。因此，利用肿瘤特异性的酸性微环境，可以设计智能型药物来靶向治疗肿瘤。例如，构建酸性环境敏感型药物：（1）pH敏感型化学键，包括腙键、脂键、肟键、酰胺键、缩醛键等，通过响应肿瘤酸性微环境，导致化学键特异性断裂，提高药物在肿瘤区的释放和富集，进而增强药效[26]；（2）pH敏感型材料，如无机化合物Ca3(PO4)2，
华东师范大学硕士学位论文5其溶解度随pH值的降低而增加；再比如聚碱类聚合物，其溶胀性随pH值的降低而增加等，可以响应酸性微环境后导致理化性质变化（如结构的坍塌），实现对肿瘤高效治疗[27]。StavroulaSofou等[28]制备了具有pH刺激响应性、表面结构可调，同时负载有DOX的功能化脂质体，实现了肿瘤特异性治疗。当材料在血液中循环时，可将其表面的配体隐藏；当它们逐渐渗入到肿瘤中时，酸性微环境使其表面的配体暴露，增加了材料在肿瘤内的富集量。脂质体经细胞内吞作用被摄取后，在内涵体pH为5.5-5.0的环境中破裂，释放负载的DOX，进而实现肿瘤高效治疗。JunWang等[24]合成了双重pH刺激响应的聚合物-药物偶联物，其图1.3双pH响应聚合物多柔比星（DOX）偶联物（PPC-Hyd-DOX-DA）的化学结构及其pH诱导细胞内通透性和胞内药物释放的示意图；结合体自身在水中显现负电荷（1），在胞外pH（2）处显现负电荷。正电荷纳米材料通过内吞作用（3，4）进入细胞，DOX在内质/溶酶体pH下释放，扩散到细胞核（5）。Figure1.3ChemicalstructureofthedualpH-responsivepolymerdoxorubicin(DOX)conjugate(PPC-Hyd-DOX-DA)andschematicillustrationofitspHtriggeredcellularinter-nalizationandintracellulardrugrelease;Theconjugateself-assemblesintonegativelychargedNPsinwater(1),andtheNPsbecomepositivelychargedattheextracellularpH(2).ThepositiveNPsenterthecellsbyendocytosis(3,4),andDOXisreleasedaftercleavingthehydrazonebondatendo/lysosomalpHanddiffusesintonuclei(5).
本文编号：3521541
【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
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【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肿瘤微环境中的主要成分及其结构特点
华东师范大学硕士学位论文4图1.2肿瘤微环境的主要成分，包括恶性细胞，非恶性细胞（例如T细胞，肿瘤相关的成纤维细胞和树突状细胞），肿瘤细胞外基质和血管。Figure1.2Themaincomponentsofthetumormicroenvironment,whichincludemalignantcells,non-malignantcells(forexampleTcells,tumorassociatedfibroblastsanddendriticcells),tumorextracellularmatrixandbloodvessels.1.2.2酸性微环境肿瘤的微环境呈现微酸性特征，主要是由于肿瘤细胞代谢产生的大量碳酸和乳酸导致的[22]。1930年，Warburg等人[23]发现，发现，大多数肿瘤细胞存在氧化磷酸化及相关酶表达缺陷的问题。与正常细胞相比，肿瘤细胞需要大量葡萄糖进行无氧糖酵解，来满足自身快速增殖的需要。即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也主要通过无氧糖酵解获得能量，同时伴随着诸多满足自身的增殖需求的中间代谢物产生。在这一过程中，会产生大量的乳酸和碳酸，累积于肿瘤细胞外基质，导致肿瘤细胞外呈现弱酸性微环境。文献表明，在正常组织中和血液的pH值约为7.4，而肿瘤组织的pH值常常低于6.5[24]，部分仅为5.0-6.0，在进入溶酶体后仅为4.0-5.0[25]。因此，利用肿瘤特异性的酸性微环境，可以设计智能型药物来靶向治疗肿瘤。例如，构建酸性环境敏感型药物：（1）pH敏感型化学键，包括腙键、脂键、肟键、酰胺键、缩醛键等，通过响应肿瘤酸性微环境，导致化学键特异性断裂，提高药物在肿瘤区的释放和富集，进而增强药效[26]；（2）pH敏感型材料，如无机化合物Ca3(PO4)2，
华东师范大学硕士学位论文5其溶解度随pH值的降低而增加；再比如聚碱类聚合物，其溶胀性随pH值的降低而增加等，可以响应酸性微环境后导致理化性质变化（如结构的坍塌），实现对肿瘤高效治疗[27]。StavroulaSofou等[28]制备了具有pH刺激响应性、表面结构可调，同时负载有DOX的功能化脂质体，实现了肿瘤特异性治疗。当材料在血液中循环时，可将其表面的配体隐藏；当它们逐渐渗入到肿瘤中时，酸性微环境使其表面的配体暴露，增加了材料在肿瘤内的富集量。脂质体经细胞内吞作用被摄取后，在内涵体pH为5.5-5.0的环境中破裂，释放负载的DOX，进而实现肿瘤高效治疗。JunWang等[24]合成了双重pH刺激响应的聚合物-药物偶联物，其图1.3双pH响应聚合物多柔比星（DOX）偶联物（PPC-Hyd-DOX-DA）的化学结构及其pH诱导细胞内通透性和胞内药物释放的示意图；结合体自身在水中显现负电荷（1），在胞外pH（2）处显现负电荷。正电荷纳米材料通过内吞作用（3，4）进入细胞，DOX在内质/溶酶体pH下释放，扩散到细胞核（5）。Figure1.3ChemicalstructureofthedualpH-responsivepolymerdoxorubicin(DOX)conjugate(PPC-Hyd-DOX-DA)andschematicillustrationofitspHtriggeredcellularinter-nalizationandintracellulardrugrelease;Theconjugateself-assemblesintonegativelychargedNPsinwater(1),andtheNPsbecomepositivelychargedattheextracellularpH(2).ThepositiveNPsenterthecellsbyendocytosis(3,4),andDOXisreleasedaftercleavingthehydrazonebondatendo/lysosomalpHanddiffusesintonuclei(5).
本文编号：3521541
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