以二甲双胍为API的多药晶体研究及罗格列酮衍生物的制备
发布时间：2022-01-12 13:31
糖尿病是由多种因素引起的以血糖升高为主要特征的疾病,其中90%为2型糖尿病患者。糖尿病也是一种慢性疾病,一旦患病,需要终生服药,而且长期高血糖会严重损害人体的各个组织器官,导致遍布全身的并发症。因此,如何预防糖尿病及其并发症,挽救糖尿病患者的生命健康,对我们提出了新的挑战。共晶制备技术是将两个甚至多个分子通过非共价键连接成超分子结构,从而改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性。二甲双胍作为当代“神药”,主要作用于AMPK信号通路,在降糖和抗肿瘤方面均有优异表现,而且其分子大小适中,具备多个成氢键位点,是开发共晶药物的不二之选。本文以二甲双胍为API,将之与作用机制完全不同的药物制备成多药晶体,如格列美脲、氟尿嘧啶、小檗碱,并采用热分析、红外光谱、X射线粉末或单晶衍射等方法对其结构进行表征。期望通过超分子共晶技术,达到改善其理化性质,或提升其药理活性的目的。其中,通过X射线单晶衍射证明,格列美脲-二甲双胍晶体呈三明治式二维分子结构,为同时解决原有药物溶解度和吸湿度问题提供了新的策略。另外,经药理实验证明,此化合物在降糖和抗肿瘤方面均优于两种原料药。另外,我们还对罗格列酮进行了结构改...
【文章来源】：重庆医科大学重庆市
【文章页数】：106 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
格列美脲-二甲双胍的响应面分析图
重庆医科大学硕士研究生学位论文20条件下静置结晶3天，得到无色的棱柱形晶体。所得的固体在室温条件下进行过滤和干燥，以进一步表征。3格列美脲-二甲双胍的结构表征3.1X射线粉末衍射X射线粉末衍射数据收集使用BrukerD8Advancex射线衍射仪,Cu靶Kα射线(λ=1.5406),石墨单色器，管电压40kv，管电流100mA，2θ扫描范围：5°-50°，在25℃的条件下以扫描速度5°/min进行测试[55]。通过粉末X射线衍射(PXRD)对三种材料的衍射图进行了表征，可用于初步检测[56]了格列美脲-二甲双胍与两种原料的差异，由图1.2可见，三条曲线的出峰位置有很大的区别。具体来说，与二甲双胍的谱峰(13.2,18.1,24.9,32.0,34.7,37.6)及格列美脲的谱峰(14.2,16.8,18.2,19.1,22.4)相比，格列美脲-二甲双胍在2θ为9.4,9.5,11.2,22.3,23.6,20.6和26.8时出现了一系列新的特征峰，证明有新相的生成。此外，通过对比格列美脲-二甲双胍共晶单晶衍射图谱实验值与理论模拟图可以发现，实验得到的格列美脲-二甲双胍的粉末X射线衍射光谱图谱与理论模拟得到的单晶图谱的几组主要特征峰吻合良好，说明制备的共晶是目标产物且为纯晶相。图1.2格列美脲-二甲双胍、二甲双胍和格列美脲的X射线粉末衍射图谱Fig.1.2X-raypowderdiffractogramsofGli‐Met,MetandGli.
重庆医科大学硕士研究生学位论文213.2X射线单晶衍射单晶x射线衍射(SCXRD)数据使用BrukerCCD衍射仪收集，Cu靶Kα射线(λ=1.54184)，石墨单色器，在293K进行测试[57]。在SCALE3ABSPACK缩放算法中，利用球面谐波对积分和缩放数据的吸收效应进行了经验校正。使用Olex2[58]、ShelXS[59]结构求解程序直接求解，使用ShelXL[60]优化包通过最小二乘法进行细化。对于非氢原子，采用各向异性位移参数进行细化。对于氢原子，采用微分傅立叶图进行定位，并通过各向同性位移参数进行细化。采用单晶X射线衍射(SCXRD)分析了格列美脲-二甲双胍的单晶结构。相应的晶体学数据和细化细节如表1.9-表1.15所示。格列美脲-二甲双胍的晶体结构是单斜的空间群P21/c:a=30.9830a,b=8.91714a,c=11.8813,α=90,β=98.8439,γ=90,T=293K,R1=0.0470(I>2σ(I))和wR2=0.1368。每个晶胞由一分子格列美脲、一分子二甲双胍和一分子水构成（图1.3）。图1.3格列美脲-二甲双胍晶体衍射结构图Figure1.3ThermalellipsoidfigurefortheMetion,Gliion,andH2Omoleculesdrawnat50%probabilitylevel.
【参考文献】：
期刊论文
[1]西格列汀、格列美脲分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性与安全性Meta分析[J]. 刘慧莹,程刚. 临床军医杂志. 2020(02)
[2]格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究[J]. 衡绿果. 现代诊断与治疗. 2019(20)
[3]3种二甲双胍盐的结构表征[J]. 张宝喜,张丽,龚宁波,靳桂民,吕扬,杜冠华. 医药导报. 2019(07)
[4]《美国糖尿病学会2019年版糖尿病医学诊疗标准》更新与解读[J]. 杨娜,张化冰,李玉秀. 协和医学杂志. 2019(05)
[5]二甲双胍临床应用现状及进展[J]. 柏华,宋璇婧. 临床合理用药杂志. 2019(16)
[6]吡罗昔康-苯甲酸共晶的制备与体外释放研究[J]. 张跃勇,田佳鑫,吕琳,兰亚茹,张雷,郭永学. 中国新药杂志. 2018(01)
[7]盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并高脂血症的临床观察[J]. 何宝区,冯智勇,袁建平,王喜琴. 北方药学. 2017(10)
[8]5-氟尿嘧啶—烟酰胺共晶的制备及其抗肿瘤活性研究[J]. 吴敏,刘馨刚,薛宇,陈琪,胡秀荣,周峻,汤谷平. 浙江大学学报(医学版). 2017(02)
[9]二甲双胍在喉癌Hep-2细胞中对5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇的作用及机制探讨[J]. 周晨阳,李晓明,单珊,贾立峰,黄则雷. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2017(07)
[10]中药复方七斛血糖制剂治疗小鼠2型糖尿病的药效学研究[J]. 张璇,李小丽,王宁,姚欣彤,周维英. 第三军医大学学报. 2017(14)
博士论文
[1]小檗碱降血糖作用的分子机理研究[D]. 张豪.中国协和医科大学 2008
硕士论文
[1]二甲双胍与阿司匹林的成盐研究[D]. 周文秀.中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) 2019
[2]吡嗪酰胺共晶的制备及溶解性的研究[D]. 卢广伟.北京化工大学 2018
[3]奥卡西平共晶的制备、表征与性质研究[D]. 梁忠瑞.北京化工大学 2018
[4]硝基苯甲醛异构体溶剂结晶分离的基础研究[D]. 程超.扬州大学 2018
[5]卡马西平共晶的合成、表征及二甲双胍盐酸盐探究[D]. 王冠宇.聊城大学 2017
[6]ANPZO基共晶物的设计、制备及表征[D]. 刘皓楠.中北大学 2017
[7]纳米炭搭载5-氟尿嘧啶对大鼠肝癌的淋巴示踪及靶向评价研究[D]. 杨晓虎.河北医科大学 2017
[8]共晶和多晶型的制备及性能研究[D]. 张瑞敏.东南大学 2016
[9]药物共晶热力学相图及溶解行为研究[D]. 孙晓伟.天津大学 2015
[10]生物活性有机物共晶的制备及性能研究[D]. 陆娇.东南大学 2015
本文编号：3584860
【文章来源】：重庆医科大学重庆市
【文章页数】：106 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
格列美脲-二甲双胍的响应面分析图
重庆医科大学硕士研究生学位论文20条件下静置结晶3天，得到无色的棱柱形晶体。所得的固体在室温条件下进行过滤和干燥，以进一步表征。3格列美脲-二甲双胍的结构表征3.1X射线粉末衍射X射线粉末衍射数据收集使用BrukerD8Advancex射线衍射仪,Cu靶Kα射线(λ=1.5406),石墨单色器，管电压40kv，管电流100mA，2θ扫描范围：5°-50°，在25℃的条件下以扫描速度5°/min进行测试[55]。通过粉末X射线衍射(PXRD)对三种材料的衍射图进行了表征，可用于初步检测[56]了格列美脲-二甲双胍与两种原料的差异，由图1.2可见，三条曲线的出峰位置有很大的区别。具体来说，与二甲双胍的谱峰(13.2,18.1,24.9,32.0,34.7,37.6)及格列美脲的谱峰(14.2,16.8,18.2,19.1,22.4)相比，格列美脲-二甲双胍在2θ为9.4,9.5,11.2,22.3,23.6,20.6和26.8时出现了一系列新的特征峰，证明有新相的生成。此外，通过对比格列美脲-二甲双胍共晶单晶衍射图谱实验值与理论模拟图可以发现，实验得到的格列美脲-二甲双胍的粉末X射线衍射光谱图谱与理论模拟得到的单晶图谱的几组主要特征峰吻合良好，说明制备的共晶是目标产物且为纯晶相。图1.2格列美脲-二甲双胍、二甲双胍和格列美脲的X射线粉末衍射图谱Fig.1.2X-raypowderdiffractogramsofGli‐Met,MetandGli.
重庆医科大学硕士研究生学位论文213.2X射线单晶衍射单晶x射线衍射(SCXRD)数据使用BrukerCCD衍射仪收集，Cu靶Kα射线(λ=1.54184)，石墨单色器，在293K进行测试[57]。在SCALE3ABSPACK缩放算法中，利用球面谐波对积分和缩放数据的吸收效应进行了经验校正。使用Olex2[58]、ShelXS[59]结构求解程序直接求解，使用ShelXL[60]优化包通过最小二乘法进行细化。对于非氢原子，采用各向异性位移参数进行细化。对于氢原子，采用微分傅立叶图进行定位，并通过各向同性位移参数进行细化。采用单晶X射线衍射(SCXRD)分析了格列美脲-二甲双胍的单晶结构。相应的晶体学数据和细化细节如表1.9-表1.15所示。格列美脲-二甲双胍的晶体结构是单斜的空间群P21/c:a=30.9830a,b=8.91714a,c=11.8813,α=90,β=98.8439,γ=90,T=293K,R1=0.0470(I>2σ(I))和wR2=0.1368。每个晶胞由一分子格列美脲、一分子二甲双胍和一分子水构成（图1.3）。图1.3格列美脲-二甲双胍晶体衍射结构图Figure1.3ThermalellipsoidfigurefortheMetion,Gliion,andH2Omoleculesdrawnat50%probabilitylevel.
【参考文献】：
期刊论文
[1]西格列汀、格列美脲分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性与安全性Meta分析[J]. 刘慧莹,程刚. 临床军医杂志. 2020(02)
[2]格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究[J]. 衡绿果. 现代诊断与治疗. 2019(20)
[3]3种二甲双胍盐的结构表征[J]. 张宝喜,张丽,龚宁波,靳桂民,吕扬,杜冠华. 医药导报. 2019(07)
[4]《美国糖尿病学会2019年版糖尿病医学诊疗标准》更新与解读[J]. 杨娜,张化冰,李玉秀. 协和医学杂志. 2019(05)
[5]二甲双胍临床应用现状及进展[J]. 柏华,宋璇婧. 临床合理用药杂志. 2019(16)
[6]吡罗昔康-苯甲酸共晶的制备与体外释放研究[J]. 张跃勇,田佳鑫,吕琳,兰亚茹,张雷,郭永学. 中国新药杂志. 2018(01)
[7]盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并高脂血症的临床观察[J]. 何宝区,冯智勇,袁建平,王喜琴. 北方药学. 2017(10)
[8]5-氟尿嘧啶—烟酰胺共晶的制备及其抗肿瘤活性研究[J]. 吴敏,刘馨刚,薛宇,陈琪,胡秀荣,周峻,汤谷平. 浙江大学学报(医学版). 2017(02)
[9]二甲双胍在喉癌Hep-2细胞中对5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇的作用及机制探讨[J]. 周晨阳,李晓明,单珊,贾立峰,黄则雷. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2017(07)
[10]中药复方七斛血糖制剂治疗小鼠2型糖尿病的药效学研究[J]. 张璇,李小丽,王宁,姚欣彤,周维英. 第三军医大学学报. 2017(14)
博士论文
[1]小檗碱降血糖作用的分子机理研究[D]. 张豪.中国协和医科大学 2008
硕士论文
[1]二甲双胍与阿司匹林的成盐研究[D]. 周文秀.中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) 2019
[2]吡嗪酰胺共晶的制备及溶解性的研究[D]. 卢广伟.北京化工大学 2018
[3]奥卡西平共晶的制备、表征与性质研究[D]. 梁忠瑞.北京化工大学 2018
[4]硝基苯甲醛异构体溶剂结晶分离的基础研究[D]. 程超.扬州大学 2018
[5]卡马西平共晶的合成、表征及二甲双胍盐酸盐探究[D]. 王冠宇.聊城大学 2017
[6]ANPZO基共晶物的设计、制备及表征[D]. 刘皓楠.中北大学 2017
[7]纳米炭搭载5-氟尿嘧啶对大鼠肝癌的淋巴示踪及靶向评价研究[D]. 杨晓虎.河北医科大学 2017
[8]共晶和多晶型的制备及性能研究[D]. 张瑞敏.东南大学 2016
[9]药物共晶热力学相图及溶解行为研究[D]. 孙晓伟.天津大学 2015
[10]生物活性有机物共晶的制备及性能研究[D]. 陆娇.东南大学 2015
本文编号：3584860
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