新型青蒿素—氮芥杂合体与小分子氮芥的设计合成及其抗癌活性研究

发布时间：2023-01-26 08:35

　　烷化剂在临床应用的化疗药物中占有着重要地位,其中氮芥的交联性能最为突出,特定条件下,其所形成的氮丙啶鎓离子由于对癌细胞中的生物大分子具有很强的结合能力,因此具备出极佳治疗意义。本文以两种思路对氮芥进行优化改进:1.氮芥与天然产物青蒿素杂合;2.氮芥与含氮基团的结合。1.青蒿素作为药物设计的重要母体结构,具有多种生物活性,近年来以青蒿素为母体的抗癌药物开发备受关注,已得到多种类型的新型化学实体;天然产物结合其它药效团是药物设计的重要手段,据此我们利用青蒿素优秀的生物活性,将青蒿素与氮芥结合,以期改善氮芥的毒性。本文已合成青蒿素氮芥杂合体24个,且已通过MTT实验检测了它们对HCT-116、A549、CCRF-CEM、HL-60、K562、SH-SY5、U118-MG的细胞毒作用。结果表明,所得24个终产物的抗癌活性均有不同程度的提高,最好活性可达0.555μM。在所有化合物中,杂合体12a、121表现出较为广谱的抑制活性,12a对CCRF-CEM的活性为0.895 μM,而121对CCRF-CEM、HL-60、K562均表现出了极好的活性,IC50分别为0.602μM、1.023 μM、... 

【文章页数】：105 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 绪论
    1 青蒿素及其衍生物的概述
    2 青蒿素类药物的药理活性
    3 青蒿素类杂合体在抗癌领域的研究
        3.1 青蒿素-查耳酮类
        3.2 青蒿素-香豆素类
        3.3 青蒿素-二茂铁类
        3.4 青蒿素-喹啉类
        3.5 青蒿素-类固醇类
        3.6 青蒿素1,2,3-三唑类
        3.7 其它青蒿素杂合类
    4 氮芥及其衍生物概述
    5 氮芥的研究概况
        5.1 氮芥与天然产物的杂合
            5.1.1 氮芥与甾体类的杂合
            5.1.2 氮芥与其它天然产物的杂合
        5.2 基于氮芥类药物的化学修饰
        5.3 氮芥的靶向治疗
            5.3.1 DNA导向氮芥
            5.3.2 抗体导向酶前药治疗(ADEPT)
            5.3.3 基因导向酶前药治疗(GDEPT)
    6 课题立题依据
        6.1 青蒿素氮芥杂合体的设计
        6.2 小分子氮芥化合物的设计
    7 课题主要研究内容
第二章 青蒿素氮芥杂合体与小分子氮芥的合成
    1 实验仪器
    2 实验溶剂与药品
    3 试剂的预处理
    第一部分 青蒿素氮芥杂合体的合成
        4 实验方法
            4.1 氮芥基团的合成
            4.2 五元环青蒿素终产物的合成
            4.3 六元环青蒿素终产物的合成
        5 实验结果
            5.1 化合物8c
            5.2 化合物9c-9c;9e-91
            5.3 化合物10c-1Oc;10e-101
            5.4 化合物2,3,5,6
            5.5 化合物11a-111
            5.6 化合物12a-121
    第二部分 小分子氮芥的合成
        6 实验方法
            6.1 N,N-二(2-氯乙基)-1,4-苯二胺的合成
            6.2 终产物的合成
        7 实验结果
            7.1 化合物14-16
            7.2 化合物17a-17k
第三章 青蒿素-氮芥杂合体的抗癌活性测试与机制研究
    1 实验方法
        1.1 抗癌活性测试
        1.2 浓度和时间依赖性测定
        1.3 121对CCRF-CEM细胞形态的影响
        1.4 Hoechst 33258染色
        1.5 Annexin V-FITC和碘化丙啶(PI)染色
        1.6 线粒体膜电位(MMP)变化测试
    2 实验结果与讨论
        2.1 MTT实验结果与QSAR讨论
            2.1.1 杂合体的体外抗肿瘤活性
            2.1.2 QSAR分析
        2.2 优选杂合体的体外抗白血病活性
        2.3 浓度时间依赖性结果以及对细胞形态影响的结果
        2.4 Hoechst 33258染色结果
        2.5 Annexin V-FITC和碘化丙啶(PI)染色结果
        2.6 线粒体膜电位(MMP)变化结果
    3 小分子氮芥的活性测试
第四章 结论与展望
附录Ⅰ 部分重要产物图谱
参考文献
致谢
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【参考文献】：
期刊论文
[1]含有吡唑或二氢吡唑结构片段的青蒿苯基醚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[J]. 魏云飞,黄敏,李爱花,赵丰,钟杭,刘丹,赵临襄.  中国中药杂志. 2018(17)
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硕士论文
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本文编号：3732359