小分子抑制剂与SMO和G-四链体相互作用的理论研究

发布时间：2024-03-08 02:04

　　蛇形蛋白SMO是Hedgehog信号通路的重要组分。GDC-0449是第一个上市的SMO靶向药,目前用于治疗晚期基底细胞癌。然而,SMO的D473H突变使其对GDC-0449产生较严重的耐药性,有趣地是,LY2940680和我们的合作课题组前期设计的L4分子在实验中依然有效地抑制了D473H-SMO的活性。为了深入理解该突变导致耐药的分子机制,本文通过理论计算方法研究了野生和突变SMO蛋白与上述三个分子的相互作用。为精确考虑膜环境,在自由能计算中包含了隐式膜模型。结果发现,突变破坏了结合口袋中的氢键网络,从而削弱了GDC与蛋白的结合;与野生型相比,在D473H-SMO中ARG400和GLN477对GDC亲和的贡献显著减小。但是对于LY和L4分子,在D473H-SMO中有新的氢键网络形成,从而可以稳定它们与蛋白的结合。这项工作为研发更有前景的SMO拮抗剂提供了理论支持。G-四链体是特殊的非标准核酸结构,相对于蛋白,G-四链体体系更加复杂,其包含的Hoogsteen氢键以及一价金属离子很难被传统分子力场精确描述,这严重制约了针对G-四链体的计算机辅助药物设计工作。本文以实验数据为标准,系统...

【文章页数】：78 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 综述
    1.1 HH信号通路概述
        1.1.1 HH信号通路的机制
        1.1.2 HH信号通路在肿瘤中的重要性
    1.2 SMO蛋白概述
        1.2.1 SMO的结构
        1.2.2 SMO的结合位点
        1.2.3 SMO抑制剂的研究进展
        1.2.4 抑制剂L4 的设计流程
        1.2.5 本课题的选题依据及研究内容
    1.3 G-四链体概述
        1.3.1 G-四链体的发现
        1.3.2 G-四链体的结构
        1.3.3 G-四链体的结构多态性
        1.3.4 G-四链体的生物学功能
        1.3.5 G-四链体的相关配体
        1.3.6 本课题的选题依据及研究内容
第二章 理论计算基础
    2.1 分子动力学模拟概述
    2.2 结合自由能计算
第三章 基于分子动力学研究靶向WT/D473H SMO抑制剂的耐药机制
    3.1 研究背景
    3.2 过程与方法
        3.2.1 建模
        3.2.2 分子对接
        3.2.3 分子动力学模拟
        3.2.4 MM-PBSA计算结合自由能
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 分子对接
        3.3.2 模拟体系的稳定性分析
        3.3.3 结合自由能分析
        3.3.4 小分子-残基间的相互作用分析
        3.3.5 WT/D473H SMO复合物的结构分析
    3.4 本章小结
第四章 基于bsc0和OL15 力场研究G-四链体复合物的性质
    4.1 研究背景
    4.2 过程与方法
        4.2.1 建模
        4.2.2 分子动力学模拟
        4.2.3 MM-GB(PB)SA计算结合自由能
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 模拟体系的稳定性分析
        4.3.2 G-四链体通道中离子的稳定性分析
        4.3.3 MM-GB(PB)SA计算结果分析
    4.4 本章小结
第五章 总结与展望
    5.1 本文的意义和创新之处
    5.2 未来和展望
参考文献
致谢
本人在硕士期间的成果



本文编号：3921846