顺式阿曲库铵与维库溴铵对人类离体肺癌细胞与肝癌细胞的影响

发布时间：2017-06-23 07:04

  本文关键词：顺式阿曲库铵与维库溴铵对人类离体肺癌细胞与肝癌细胞的影响，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景麻醉是一个发展很快的医学专业。癌症患者切除肿瘤时进行麻醉,但是我们无法追溯这些药对于对癌症患者发病率以及引起癌症转移和诱变是否有影响。神经肌肉接头的阻断对许多外科手术而言非常重要。在手术和ICU,如果有神经肌肉阻断剂,甚至不再需要镇静和镇痛,患者便能停止自主呼吸,加强控制通气。研究其对癌症的影响一直很少。神经肌肉阻断剂有两种主要类型,去极化和非去极化神经肌肉阻断剂。目前,临床上常用的是非去极化肌松药,而顺式阿曲库铵和维库溴铵作为中效肌松药常为首选。维库溴铵和阿曲库铵与乙酰胆碱竞争突触后神经肌肉接点。他们将竞争性结合到胆碱能受体的运动终板电位上来对抗乙酰胆碱的作用,从而阻滞神经肌肉传递。一项全面的文献研究显示,维库溴铵在致癌遗传毒性方面的特征性研究不如其在临床毒性,不良反应以及在乳酸盐脱氢酶和肌酸磷酸激酶细胞表达等方面的研究那样广泛。顺式阿曲库铵是一种神经肌肉阻滞剂,在生理范围的p H和温度下,可产生自发性退化反应,即霍夫曼消除。这种代谢过程导致两种主要化学物的合成N-甲基四氢罂粟碱和丙烯酸盐。因为这种独特的代谢过程,它经常被推荐用于伴有肾脏及肝脏疾病患者,以及需要肌松的呼吸窘迫患者。早期认为高浓度阿曲库铵对大鼠肝细胞有毒作用。这项发现因顺阿曲库铵和阿曲库铵抑制人肝癌细胞(Hep G2)和脐静脉上皮细胞(HUVEC)的增殖而被支持。相似的,顺阿曲库铵抑制新生及成年大鼠外周神经细胞的存活及轴突生长也被证明。以上结果表明,顺阿曲库铵以及维库溴铵在人类多种组织和器官中发挥肿瘤抑制作用。这项研究的目的是调查曲库和阿曲库铵在上述提到的两种肿瘤细胞的体外实验中的影响。方法通过有效的细胞培养技术,肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(Hep G2)作为体外实验模型,在健康状态下生长。癌细胞在经顺式阿曲库安或维库溴胺的处理后进行一系列的体外实验包括细胞增殖实验CCK-8,细胞毒性试验,细胞周期,迁移实验,划痕实验,侵袭实验,应用DAPI染色法和TUNEL法做凋亡实验。对照组没有加入顺式阿曲库胺或维库溴胺,实验组均加入不同浓度的顺式阿曲库安或维库溴胺(1μM,2μM,3μM,5μM,10μM,and 15μM)。只有3μM浓度用于做划痕实验,细胞周期和两种凋亡实验。结果本实验应用了两种人癌细胞,即A549和Hep G2细胞。两种肌松药均显示出细胞抑制作用,但顺式阿曲库胺的效果最明显。两种肌松药在癌细胞中的抑制作用比较,在Hep G2细胞中的作用强于A549细胞。两种细胞经顺式阿曲库胺或维库溴胺作用后,细胞增值率均显著下降。两种细胞均在大于等于3μM时观察到明线效果。在此研究中,细胞周期的结果显示:两种细胞经处理后,G0/G1期细胞增多,S期细胞数量减少。然而,在经处理后的两种细胞系中,仅发现少量的G2/M期的降低。我们还发现,与非整数倍的未处理细胞相比较,顺式阿曲库胺处理后的细胞为0,而经维库溴铵处理后的细胞为7。关于两种肌松药对两种人癌细胞的影响,这进一步说明本实验中应用的非去极化肌松药可以抑制A549和Hep G2细胞的生长。另外,本实验发现顺式阿曲库胺或维库溴胺与顺铂可产生协同作用来抑制肺癌细胞生长。并且细胞减少和抑制作用有显著意义。另外,经处理后两种细胞系的迁移与侵袭作用均有显著性下降。并且经顺式阿曲库胺处理后的效果较维库溴胺处理后更加明显。经顺式阿曲库胺处理后,细胞多处在凋亡2期或3期,然而对照组细胞只有少数细胞在凋亡或正处于凋亡状态。48小时后,实验组中平均18%(2.3)的A549细胞和26.5%(0.71)的Hep G2细胞在凋亡的不同阶段,且大多数在凋亡的核裂解期。对照组中,只有平均0.95%(0.07)的A549细胞和1.25%(0.07)的Hep G2细胞处于凋亡状态,大多数细胞在生长正常期,仅有少数处于凋亡1期。两种细胞系均有显著的统计学差异。类似于DAPI的观察分析,与对照组相比,经过末端标记的细胞在细胞凋亡实验中能观察到显著的增长(细胞凋亡实验阳性)。48小时的顺阿处理,对照组中,未标记的细胞中有平均1%(0.07)的A549和1.2%(0.28)Hep G2在显微镜下可观察到阳性细胞(P0.05)。另一方面,试验组19%(1.41)的A549和24.7%(0.99)Hep G2均可在显微镜下观察到阳性细胞(P0.05)。结论本实验发现顺式阿曲库胺或维库溴胺可抑制肺癌细胞(A549)和肝脏癌症(Hep G2)生长。然而,顺式阿曲库胺在大于等于临床浓度时会引起的抑制作用,维库溴胺仅在高于插管浓度时产生抑制作用。此外,本研究也证明了顺式阿曲库胺和维库溴胺潜在的协同顺铂活性的作用。这两种非去极化神经组织药物显著的抑制肺癌与肝癌细胞的转移与侵袭作用。本实验中的所有结论证明顺式阿曲库胺或维库溴胺可被选择作为肺癌患者癌切除术麻醉中的肌松药,特别是对于正在使用顺铂治疗的患者。然而,我们需要进行更多的分子学及临床研究,来揭示顺式阿曲库胺或维库溴胺抑制这两种癌细胞的机制及通路。
【关键词】：非去极化松弛剂 阿曲库铵 维库溴铵 肝癌 肺癌 A549 HepG2
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R614;R730.56
【目录】：

• ABSTRACT7-11
• 摘要11-15
• 1 Introduction15-26
• 1.1 Cancer15-16
• 1.2 Global Cancer Burden16
• 1.3 Lung Cancer16-18
• 1.4 Liver Cancer18-20
• 1.5 Anesthesia and cancer biology20-24
• 1.6 Aim of the Study24
• 1.7 Justification of the Study24-26
• 2 Material and Methods26-36
• 2.1 Materials26-30
• 2.2 Methods30-35
• 2.3 Data management and Statistics35-36
• 3 Results36-49
• 4 Discussion49-53
• Conclusions53-54
• References54-62
• LITERATURE REVIEW62-95
• References86-95
• Appendix95-96
• Acknowledgements96-97

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本文编号：474205