四种低等脊椎动物pMHC I复合体或β2m分子的晶体结构研究

发布时间：2017-12-10 10:07

  本文关键词：四种低等脊椎动物pMHC I复合体或β2m分子的晶体结构研究

  更多相关文章： 晶体结构 MHC Ⅰ β2m 结构进化 适应性免疫

【摘要】：适应性免疫系统的存在和起源可追溯到5亿年前的软骨鱼类,随着硬骨鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类动物进化而逐步演变完善。研究其中关键分子和复合物的结构在不同进化程度物种中的异同,探索免疫系统的进化规律,是比较和结构免疫学的主要内容。主要组织相容性复合体Ⅰ类分子(MHC class Ⅰ)能够限制性地识别与递呈内源性抗原多肽,活化CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL),诱导机体产生特异性细胞免疫应答,是适应性免疫系统的核心分子;β2-microglobulin(β2m)分子作为轻链,可结合和稳定MHCⅠ分子来发挥作用。尽管多种哺乳类动物和鸡的MHC class Ⅰ复合物的结构得到了解析,但是其他低等脊椎动物MHC class Ⅰ复合体结构的研究至今还是空白。本研究利用大肠杆菌原核表达、包涵体蛋白体外复性、纯化及点晶等分子生物学和结构生物学手段,首次解析了鲨鱼MHC Ⅰ-多肽复合体(pMHC1复合体,pGici-UAA*01)、非洲爪蟾β2m(Xe/a-β2m)、绿色蜥蜴β2m(Anca-β2m)和鸭pMHC1复合体(pAnpl-UAA*01)的晶体结构,通过与其他物种进行序列及结构比较,探讨了 MHC Ⅰ和β2m的进化特点。在抗原呈递方面,pGici-UAA*01和pAnpl-UAA*01已具备与哺乳动物相似的抗原结合槽,但也存在鲜明的特征:在pGici-UAA*01的多肽结合槽中,Trp68的大侧链所形成的空间位阻,妨碍了多肽P6位的下沉,使得所递呈的多肽不再呈现典型的"M"构象,而是以一种伸展上升的形式以更大的接触面积与TCR完成对接;在pAnpl-UAA*01的抗原结合槽中,Cys95和Cysl12在C 口袋的外围形成了一个独有的二硫键,巩固了多肽结合槽中部的稳定性,使得多肽结合槽能够容纳更为宽泛的抗原多肽,为研究鸭作为流感病毒天然宿主的原因提供了新的角度。在MHCclassⅠ复合物中重链MHCⅠ分子与轻链(β2m)互作方面,pGici-UAA*01和pAnpl-UAA*01的重链与轻链之间的相互作用比哺乳动物更强,接触面积更大,更有利于其复合体的稳定。另外,通过将Xela-β2m和Anca-β2m的结构与已解析的β2m结构相比,发现β片层之间的相互作用随着物种的进化而逐渐减少;与MHC Ⅰ重链结合前后的结构比对表明β2m的关键结合位点以及与MHC Ⅰ之间存在着结构上的共进化。综上所述,本研究从鱼类、两栖类、爬行类和鸟类中各自选取了一种代表性物种,对其pMHCⅠ复合体或β2m分子进行了结构学研究,展示了这些免疫关键分子的精细结构及其互作模式,为适应性免疫系统的起源及演化提供了结构数据支持。此外,对pAnpl-UAA*01多肽结合基序的确定,也可为鸭抗流感病毒多肽疫苗的设计提供思路。
【学位授予单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：S852.4

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