基于活性配体衍生的斑蝥素类化合物的合成及其生物活性研究

发布时间：2017-12-24 09:02

  本文关键词：基于活性配体衍生的斑蝥素类化合物的合成及其生物活性研究　出处：《西北农林科技大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：化学农药为解决世界粮食问题做出了突出的贡献,在未来相当长的一段时间里,仍将是作物保护的主要手段。然而,同一品种农药或是具有相同作用机制的同一类农药的长期使用及大量施用,使得许多商品化农药的药效有着不同程度的降低、甚至失去活性,对农业、农民造成了巨大的损失。因此,探索、发现具有新结构,新靶标的农药活性化合物,是目前新农药创制关注的焦点。以天然产物为先导化合物而进行的农药分子设计,是近年来农药开发的一个重要组成部分。如双酰胺类杀虫剂,其骨架来源于天然产物鱼藤酮,靶标是十分新颖的鱼尼丁受体,因此这类杀虫剂具有独特的作用机理,不仅活性高,且与已知杀虫剂无交互抗性。而天然产物斑蝥素及其类似物也表现出了非常广泛的生物活性,在农用杀虫与抑菌方面具有很好的潜力。本文以斑蝥素的去甲基类似物,即去甲斑蝥素为先导化合物,进行结构改造,以期合成一系列具有较高活性的杀虫或抑菌的斑蝥素类衍生物。1、基于斑蝥素的氧桥结构,设计、合成了斑蝥素去桥键系列化合物并开展了初步杀虫活性研究。结果显示,该系列的34种化合物在浓度为500μg/mL时,对3龄小菜蛾幼虫表现出较低的毒杀活性,其中部分醚键氧原子被置换的化合物未表现出杀虫活性。构-效关系表明:1)醚键氧一旦被其他原子或基团替换,配体小分子与受体蛋白就会失去亲和力,杀虫活性也随之消失;2)△-5,6-乙基桥结构对杀虫活性的影响亦至关重要;3)Series C化合物的杀虫活性随着其取代基中碳链的增长而升高。2、基于斑蝥素的六元环结构,设计、合成了斑蝥素1,5-双取代系列化合物并开展了初步杀虫活性研究。结果显示,该系列的20种化合物在浓度为500μg/mL时,对3龄小菜蛾幼虫表现出较低的毒杀活性。借助计算机对接技术模拟化合物8a与受体蛋白PP5c的结合模式,结果表明由于C5位取代基的引入导致化合物的构型发生了较大变化,使其无法以正确的姿势(Pose)进入活性口袋,导致化合物8a的醚键氧原子无法与催化中心的金属离子发生配位结合,这也许是该类化合物表现出较低杀虫活性的重要原因。构-效关系表明:1)当C1位引入苯环时,不会对化合物的杀虫活性带来显著影响;2)当C1位引入环己烷或环戊烷时,活性的变化亦不显著,然而当在C1位引入环丙烷时,活性才有了大幅度的降低,且在引入环丙烷的两个对映异构体中,以(1R,5S)构型的化合物活性降幅最大;3)当C1位引入脂肪链时,活性随着碳链的缩短而降低,当短至一个碳时,活性也随之彻底消失。3、基于斑蝥素的五元酸酐环,设计、合成了斑蝥素酰亚胺与酰胺酸两个系列衍生物并开展了初步杀虫活性研究。结果显示,14种酰亚胺类衍生物未表现出任何杀虫活性,分析发现,是由于该系列衍生物的结构十分稳定,在虫体内不能水解为开环的二羧酸形式与受体结合,故此没有活性。而13种酰胺酸类衍生物却表现出了水平各异的杀虫活性,其中以化合物11-f的活性最优,对3龄小菜蛾幼虫的LC50值为0.43 mM,活性优于母体化合物去甲斑蝥素,略逊于天然产物斑蝥素。构-效关系表明:1)当取代基为脂肪链时,化合物的杀虫活性随着碳链的增长而降低;2)当取代基为取代苯类时,苯环上的取代基对活性的影响至关重要。4、基于胺解反应,设计、合成了斑蝥素芳胺取代系列衍生物并开展了初步抑菌活性研究。结果显示,该系列的36种化合物对供试的8种植物病原真菌均表现出了一定的抑制活性,有7种化合物对供试菌株表现出了优异的抑制活性,活性均远超母体化合物去甲斑蝥素,而且个别化合物对病原真菌的抑制活性甚至超过了商用杀菌剂噻菌灵。其中以化合物12-8的活性表现最为突出,远超去甲斑蝥素、斑蝥素、及噻菌灵,尤其是对苹果褐腐和油菜菌核两病菌的抑制活性最优秀,其IC50值分别为0.88和0.97μg/mL。构-效关系表明:1)苯环的引入,对于斑蝥素类化合物抑菌活性的提升和抑菌谱的扩展至关重要;2)在苯环的C-2’、C-3’和C-4’三个位点中,只有在C-3’位引入卤原子才能最大程度的提升抑菌活性,相反在其他两位点引入卤族原子则不能有效提升该类化合物的抑菌活性;3)在去甲斑蝥素的结构骨架上引入强吸电子基团和强供电子基团,均会使活性降低;4)通过比较在苯环同一位点,引入不同卤族原子时发现,只有引入氯原子才能显著提高活性,引入溴与氟原子则只有较低幅度的提高,而与之相反的是引入碘原子不但不能提高活性,还会降低活性。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：TQ450.1
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本文编号：1327702