补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型RA的临床疗效评价

发布时间：2014-09-12 15:23

【摘要】 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性小关节滑膜慢性炎症为主要病变的系统性自身免疫性疾病,其主要病理特点是滑膜长期的慢性炎症,逐渐增生形成血管翳,造成对软骨及骨关节的侵袭破坏,在晚期的时候会导致关节强直和畸形,并可伴有肌肉萎缩的出现,是造成患病人群劳动能力丧失和形成肢体残疾的主要病因之一。RA在我国发病率为0.2%-0.4%,给患者带来了难以估量的痛苦,也给家庭和社会造成了巨大的经济负担。RA是一种全身性、系统性的疾病,其发病机制在目前阶段仍未能够完全清晰,多数观点认为是在基因易感性的基础上,由外源性致病因素诱发。因为发病机制的不明确,所以RA在现代医学的治疗上缺乏有针对性的特效药,现有的免疫抑制剂、生物制剂等药物有效但临床副作用较多。RA依据其发病特点及临床表现,可归为中医痹病、白虎厉节、骨痹、痛风等病症范畴。本病病位在体为肌肉、筋骨,在脏多累及肝肾,为本虚标实之症。通过大量的临床实践证明,中医药在治疗RA方面有着自身独特的优势,可以有效的缓解临床症状、预防关节结构受到损害及保持机体功能的完整性,对于可能提高生活质量有着重要的意义。本研究项一方面旨在评价补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型RA的临床疗效；另一方面,通过研究该药对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响、对T细胞亚群免疫平衡的影响、对血脂代谢的调节以及改善胶原诱导关节炎大鼠骨破坏的机制研究,力求通过临床病例及动物模型,从分子水平来揭示补肾通督胶囊延缓RA骨破坏及调节免疫系统的作用机制。本论文研究分为临床实验研究和基础实验研究二个部分。临床研究部分主要分为补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型类风湿性关节炎的临床研究,补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响,补肾通督胶囊对RA患者Th1/Th2细胞平衡的影响,补肾通督胶囊对RA患者Th17/Treg细胞平衡的影响,补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及相关细胞因子的调节作用五个部分。基础实验部分主要研究补肾通督胶囊缓解CIA大鼠骨破坏的作用机制,包括补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响及补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响。临床研究研究一补肾通督胶囊治疗肾虚寒凝型类风湿性关节炎的临床研究目的：观察及评价补肾通督胶囊对于肾虚寒凝型类风湿性关节炎治疗的临床疗效。方法：将成功入组的类风湿性关节炎患者按照随机数表随机分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,两组疗程均为12周。观察用药前后临床症状、体征、病情变化、实验室指标等项目的变化。结果：治疗组的临床总有效率为72.22%,对照组的总有效率为62.86%,两组比较差异没有统计学意义(P>0.05)。两组治疗后在SDAI、CDAI、DAS28、中医证候积分、TJC、SJC、PGA、EGA、休息痛、晨僵时间、双手平均握力、20米步行时间、HAQ、 QOL、CRP方面均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。治疗组在改善中医证候积分方面的效果要优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论：补肾通督胶囊对于肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者有良好的临床疗效。研究二补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者OPG/RANKL/RANK系统及骨代谢的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,于治疗前后采用DTX-200型骨密度仪检测受试者非优势侧前臂桡尺骨远端三分之一处BMD及采用ELISA法观察血清OPG、RANKL、M-CSF、PINP、BGP、BAP。结果：补肾通督胶囊可以使RA患者血清OPG、BGP显著升高(P<0.01), RANKL、 M-CSF、PINP、BAP显著降低(P<0.01)；与对照组相比,治疗组OPG、RANKL变化水平更为明显(P<0.05)及PINP、BAP、BGP变化水平更加显著(P<0.01)。在方面BMD治疗组与治疗前比较无明显差异(P>0.05),对照组与治疗前相比显著降低(P<0.01),但两组间比较无明显差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者OPG/RANKL/RANK系统的及骨代谢具有良好的调节作用。研究三补肾通督胶囊对RA患者Th1/Th2细胞平衡的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th1/Th2细胞及相关细胞因子IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β的影响。方法：入选类风湿性关节炎病例随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,采用流式细胞术观察比较治疗前后两组患者外周血Thl/Th2及ELISA法观察血清IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-1β的变化。结果：治疗后两组与各自组治疗前相比,Th1、Th1/Th2显著降低(P<0.01),Th2显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组Th2升高更为明显(P<0.01),对照组的Thl降低更为明显(P<0.01),Th1/Th2无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组与各自治疗前相比,IFN-γ、TNF-α、IL-1β显著降低(P<0.01),IL-4显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组IL-4升高更为明显(P<0.01),对照组IFN-γ、TNF-α降低更为明显(P<0.01),IL-1β没有明显差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊可以明显改善肾虚寒凝型RA患者Th1/Th2的比例失衡。研究四补肾通督胶囊对RA患者TH17/Treg细胞平衡的影响目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th17/Treg细胞及血清IL-17A, TGF-β1、IL-10的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机双盲分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,采用流式细胞术观察比较治疗前后两组患者外周血Th17/Treg及采用ELISA法观察血清IL-17A、TGF-β1、IL-10的变化。结果：治疗后两组与各自治疗前相比,Th17及Th17/Treg显著降低(P<0.01), Treg显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组与各自组治疗前相比,IL-17A显著降低(P<0.01), TGF-β1、IL-10显著升高(P<0.01)；治疗后两组间比较,治疗组TGF-β1与IL-10升高更加明显(P<0.01), IL-17A无显著性差异(P>0.05)。结论：补肾通督胶囊可以明显降低肾虚寒凝型类风湿性关节炎患者外周血Th17/Treg水平,降低血清IL-17A含量,而使血清TGF-β1、IL-10含量升高。研究五补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及相关细胞因子的调节作用目的：观察补肾通督胶囊对肾虚寒凝型类风湿性关节炎(RA)患者血脂代谢及相关细胞因子的影响。方法：入选类风湿性关节炎患者随机分为治疗组(36例)和对照组(35例),治疗组口服补肾通督胶囊,对照组口服雷公藤多甙片,均服药12周,于治疗前后观察血清LP、IL-6、血脂及血液动力学的情况。结果：补肾通督胶囊可以使肾虚寒凝型RA患者LP、IL-6、TC、LDL-C、血浆粘度、RE、TK显著降低(P<0.01), Apo-Al显著升高(P<0.01), HDL-C显著升高(P<0.05)；与对照组相比,治疗组LP、RE变化水平更为明显(P<0.01), Apo-A1、HDL-C变化水平更为明显(P<0.05)。结论：补肾通督胶囊对肾虚寒凝型RA患者血脂代谢及其相关细胞因子具有良好的调节作用。实验研究研究六补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响目的：研究补肾通督胶囊对CIA大鼠踝关节TRAP染色的影响,为中医药治疗RA提供理论依据。方法：此次实验将42只大鼠,分为六组,正常对照组(C)、模型组(M)、补肾通督胶囊的低剂量组(BSL)、中剂量组(BSM)、高剂量组(BSH)和雷公藤组(TG)。采用牛的Ⅱ型胶原蛋白加不完全弗氏佐剂经行造模,制作踝关节TRAP病理切片及评分。结果：补肾通督胶囊可以降低CIA大鼠踝关节TRAP切片的阳性反应、炎症和骨破坏程度(p<0.01)。结论：补肾通督胶囊可以缓解CIA大鼠的骨破坏程度。研究七补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响目的：研究补肾通督胶囊对胶原诱导关节炎大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响,为中医药治疗RA提供理论依据。方法：此次实验将42只大鼠,分为六组,正常对照组(C)、模型组(M)、补肾通督胶囊的低剂量组(BSL)、中剂量组(BSM)、高剂量组(BSH)和雷公藤组(TG)。采用牛的Ⅱ型胶原蛋白加不完全弗氏佐剂经行造模,采用ELISA法检测血清中RANKL、OPG和M-CSF含量。结果：补肾通督胶囊可以降低RANKL和M-CSF的血清水平而提高OPG和OPG/RANKL的水平(p<0.01)。结论：补肾通督胶囊对于OPG/RANKL/RANK系统具有明显的调节作用。

【关键词】 补肾通督胶囊； 雷公藤多甙片； 类风湿性关节炎； 肾虚寒凝型； OPG/RANKL/RANK； BMD； PINP； BGP； BAP； Th1/Th2； IFN-γ； IL-4； TNF-α； IL-1β； Th17/Treg； IL-17A； TGF-β1； IL-10； 血脂代谢； 血液动力学； 瘦素； 白细胞介素6； 胶原诱导关节炎大鼠； 骨破坏机制；

前言
 RA是一种慢性、进行性、系统性自身免疫病，以对称性持续性关节滑膜炎症为主要特征，造成对骨和关节的侵袭性破坏，最后导致关节强直、畸形、功能丧失。其骨破坏是由破骨细胞介导的，与OPG/RANKL/RANK系统有密切关系。传统中医药在治疗RA方面有着疗效确切、耐受性好的独特的优势，而临床上应用补肾通督胶囊治疗RA有明显疗效。本項研究选用CIA大鼠作为模型动物，该模型作为研究RA的模型较为理想，因其与人类RA临床症状非常相似，出现对称关节受累，侵犯肢体远端关节。病理学改变也是增生性滑膜炎，从滑膜炎渐进到ii管齋的形成，最终导致关节软骨及骨的破坏。本研究旨在通过研究补肾通督胶囊对CIA大鼠OPG/RANKL/RANK系统的影响，为中医药治疗RA提供理论依据。
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第一部分文献综述

综述一中医药治疗类风湿性关节炎的研究进展
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性小关节滑膜慢性炎症为主要病变的系统性自身免疫性疾病，其主要病理特点是滑膜长期的慢性炎症，逐渐增生形成血管翳，造成对软骨及骨关节的侵袭破坏，在晚期的时候会导致关节强直和畸形，并可伴有肌肉萎缩的出现，是造成患病人群劳动能力丧失和形成肢体残疾的主要病因之一，在我国RA的发病率大约为0.2%~0.4%[1]。RA亦会造成全身多系统的影响，40.6%的患者会出现关节外病变，如肺部的弥漫性炎症、心包炎、胸膜炎、巩膜表层炎和皮下类风湿结节等[2]。传统中医并没有类风湿性关节炎的病名，依据其临床表现及发病特点，历代医家将其归属于“擦病”、“擦证”、“白虎历节”、“骨痕”、“痛风”等范畴之中[3]。焦树德老先生根据“诸肢节疼痛，其人胜羸”将RA定义为旌擦，1995年《中华人民共和国中医药行业标准.中医病证诊断疗效标准》已正式将RA的中医病名定为抵擦。现将中医药治疗类风湿性关节炎的主要研究进展经行归纳总结，综述如下。
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综述二 OPG/RANKL/RANK系统在类风湿性关炎中的研究进展
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性小关节滑膜慢性炎症为主要病变的系统性自身免疫性疾病，其主要病理特点是滑膜长期的慢性炎症。主要表现为关节脾痛，随着病程的进展，骨和软骨逐渐破坏，晚期发生强直、畸形及功能障，最终可导致瘫痪[33]。
成骨细胞(:osteoblast，OB)和破骨细胞(osteoclast,OC)是一对具有拮抗作用的细胞，是维持骨代谢平衡的主要细胞。0B主要是与骨形成相关，0C主要作用于骨吸收，在正常情况下0B与0C之间维持一定数量并且相互制约，使骨代谢的形成与吸收处于平衡状态[34]。若两者存在的内环境发生改变，可以对这两种细胞的数量产生影响，影响骨形成与骨吸收，导致骨代谢异常，而形成代谢性骨病。RA致残的主要原因是关节软骨及骨的骨质破坏[35],随着病情的发展，逐渐出现骨质疏松(osteoporosis，OP)，并增加骨折的风险[36]? RA是骨折的一个独立危险因素，有统计表明，RA将会增加30%的风险导致髋关节、脊柱、腕关节、肱骨骨折，将会增加40%的风险导致髋骨骨折[37]。0C在骨破坏机制过程中起着主导作用，RA导致0C所在的内环境发生改变，从而大量激活造成关节软骨及骨的破坏[38]。

第二部分临床研究


本文编号：8847