中华现代内科学杂志_中华内科杂志专论：应用细胞毒药物或免疫抑制剂治疗时应重视预防乙型肝炎的

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The Prevention of Hepatitis B virus (HBV) Reactivation

after Cytotoxic or Immunosuppressive therapy 

北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心（100034）  王贵强

Gui-Qiang Wang, Department of Infectious Diseases & Center for Liver Diseases,北京大学第一医院感染疾病科王贵强

Peking University First Hospital. wanggq@hotmail.com

根据2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果显示，我国人群1~59岁人群中乙肝表面抗原(HBsAg)携带率已从1992年的9.75%降至7.18%，下降了26.36%。其中1~4岁人群HBsAg携带率最低，为0.96%；5~14岁人群为2.42%；15~59岁人群HBsAg携带率最高，达8.57%。按目前HBsAg携带率推算，我国仍然有HBsAg携带者约9300万人。其中有部分为慢性乙型肝炎病人，大部分病情相对稳定。但不论是慢性肝炎患者还是HBsAg携带状态，如果由于其它疾病（如各种恶性肿瘤和风湿免疫病等）使用细胞毒药物或免疫抑制剂治疗，将有14~50%会出现病毒的快速复制而导致乙肝的再活动［1］，不仅影响原发病的治疗，而且部分患者因为急性肝功能衰竭而死亡，应引起各专业医师高度重视。

乙肝病毒（HBV）再激活是指HBsAg阳性患者，在应用化疗和/或免疫抑制剂治疗过程中，HBV DNA水平较治疗前阳转或升高。HBV再激活常常伴有乙型肝炎发作，表现为随HBV DNA水平增加后的ALT升高、伴或不伴胆红素升高等肝炎表现。临床可表现为急性肝炎，或慢性肝炎反复发作，甚至暴发性肝炎导致肝功能衰竭而危及生命。不同原发病的特点和所应用的化疗药物种类与HBV再激活有关，如淋巴瘤、乳腺癌等恶性肿瘤更易发生HBV再激活，有文献报道可达50%［2］。在HBsAg阳性患者的化疗方案中若有糖皮质激素，则HBV再激活危险性提高。近年来，有报告应用抗淋巴细胞和抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体等大大增加了HBV再激活的风险。

目前，我国有四种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，其中拉米夫定已经上市8年余，有大量报告预防性使用拉米夫定可以大大降低HBV再激活的风险。Yeo W［3］等对258例HBsAg阳性的淋巴瘤患者，使用拉米夫定在化疗前预防性治疗，和未使用拉米夫定的对照组比较，HBV再激活率和暴发性肝炎发生率两组差异显著，分别为4.6%对24.4%（P < 0.01），4.8%对18.7%（P=0.0005）。Kohrt HE［4］等对10项研究共173例患者的资料进行了系统分析，其中1项随机对照研究，，4项为以历史为对照的前瞻性研究，5项为前瞻性病例研究；7项研究在开始化疗前7-19天应用拉米夫定预防性治疗（成人100mg/日，儿童3mg/kg/日）；3项在开始治疗的第一天应用拉米夫定；1项研究拉米夫定在化疗停止后立即停药，7项化疗停止后继续治疗1-3个月，2项研究化疗停止后继续拉米夫定治疗一年以上。随访时间在停止化疗后2个月至2年以上。在接受拉米夫定预防性治疗患者中，肝炎发生率为9.2%（0~20%），而对照组为54%（33%~67%）；乙肝病毒（HBV）再激活在拉米夫定组为8.7%（0~24%），而对照组为37%（29%~56%）。结论：拉米夫定可有效预防HBV再激活，至少在开始化疗前一周应用，并应用到至少1年。.

我国《慢性乙型肝炎防治指南》［5］和美国肝病研究会慢性乙型肝炎治疗指南［6］明确建议：在所有拟应用细胞毒药物或免疫抑制剂治疗的患者，均应检测HBsAg，若阳性，不论HBV DNA水平是否可检出，都应该在开始治疗前至少一周使用核苷（酸）类似物预防性抗病毒治疗。美国指南还对化疗停止后继续用抗病毒药物的时间给予了具体建议：若患者基线HBV DNA < 105拷贝/ml，则需要在化疗或免疫抑制治疗结束后继续治疗6个月；若患者基线HBV DNA水平高105拷贝/ml，则需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点；如果患者治疗时间较短(£ 12月), 可用拉米夫定或替比夫定治疗，如果患者需要更长治疗的时间，则建议阿德福韦酯或恩替卡韦。干扰素（IFN-a）由于有骨髓抑制作用不适合用于该人群的预防性治疗。

此外，已有报告个别HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，长期应用免疫抑制剂或细胞毒药物，或应用B淋巴细胞单克隆抗体（美罗华）等治疗时，也可出现HBV再激活，尽管目前对此尚未推荐预防性治疗，但需要密切监测HBsAg和HBV DNA，若出现阳转则应及时给予抗病毒治疗。

综上所述，在使用细胞毒药物或/和免疫抑制剂治疗患者，应重视预防HBV再激活以及由此导致的乙肝发作，在专科医师指导下制订预防性抗病毒治疗方案，尤其是治疗疗程的选择应根据患者不同情况分别处理，以减少停药后的复发。

主要参考文献

1.       Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology. 2006, 43: 209-220.

2.       Foont JA, Schiff ER. Avoid the tragedy of hepatitis B reactivation in immunosuppressed patients. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4(3):128-9.

3.       Yeo W, Chan PK, Ho WM, Zee B, Lam KC, Lei KI, Chan AT, Mok TS, Lee JJ, Leung TW, Zhong S, Johnson PJ.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(5): 927-34.

4.       Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapy induced reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2006, 24: 1003-1016.

5.       中华医学会肝脏病学分会和中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南。中华内科杂志；2006；45（2）：162-170

6.       Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507–539.

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