中国海洋药物研究与发展战略

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中国海洋药物研究与发展战略

第50期简报 2004-12-5

东方科技论坛第50次学术研讨会于2004年12月11日在上海沪杏科技图书馆举行。本次论坛由第二军医大学承办，论坛主题为"中国海洋药物研究与发展战略"。第二军医大学药学院海洋药物研究中心主任易杨华教授、华东理工大学阿华生物工程研究所所长张元兴教授和第二军医大学基础部生化与分子生物学教研室主任焦炳华教授共同主持了本次会议。

一、会议背景

21世纪是海洋的世纪。21世纪人类社会面临着"人口剧增、资源匮乏、环境恶化"三大问题的严峻挑战，随着陆地资源的日益减少，开发海洋、向海洋索取资源变得日益迫切和重要。

海洋是一个开放性复杂系统，在海洋特殊的生态环境里生活着20多万种动、植物和大量的微生物。这些海洋生物含有与陆地生物不同的、化学结构特异的活性物质（化合物）。随着人类寿命的延长和环境污染的加剧，心脑血管疾病、肿瘤、艾滋病、糖尿病、老年性痴呆症等疑难疾病对人类健康构成的威胁日益严重，仅病毒性疾病平均每年就新增2 3种，人类迫切需要寻找新的、特效的药物来治疗这些疾病。为了开辟新的药源，世界各国都在开发陆地天然药物和制取化学合成药物的基础上，转向从海洋生物中探索新的药物资源。

（一）国外对海洋药物研究的投入和研究概况

海洋生物资源成为医药界关注的新热点。20世纪90年代，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国家分别推出包括开发海洋微生物药物在内的"海洋生物技术计划"、"海洋蓝宝石计划"、"海洋生物开发计划"等，投入巨资发展海洋药物及其海洋生物技术，世界上一些著名的大学也相继建立海洋药物研究机构。走在世界生物制药前列的美国、日本和欧盟等发达国家近年来不断加强海洋药物研究的经费投入。美国国家研究委员会和NCI每年用于海洋药物研究的经费各为5000多万美元，NIH用于海洋药物研究的基金2000年已增加了11％，与合成药、植物药基本持平。日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学技术中心每年用于海洋药物研究开发的经费约为1亿多美元。欧盟国家强强联合，于1989年制定了海洋科学和技术计划，每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元，由欧洲的8个国家19个海洋生物科研机构共同承担，主要寻找抗癌和抗艾滋病的海洋药物。截止2000年，全世界范围内已从海洋动植物及微生物中分离得到的新型化合物有10000多种，其中申请专利的化合物有200余种。

迄今为止，全球已有40余种海洋新药进入临床研究，其中进入Ⅱ期临床研究的海洋药物有以下几种：从总合草苔虫（Bugula neritina）分离得到的大环内酯苔藓虫素A（bryostatin A，抗肿瘤作用），从海洋被囊动物Aplidium albicans分离得到的环肽化合物脱氢膜海鞘素B（dehydrodidemnin B，作为蛋白合成抑制剂能抑制细胞分裂，具有抗肿瘤作用），从海洋被囊动物Ecteinascidia turbinate的海鞘素Ecteinascidin 743（Et 743，使DNA烷基化，具有抗肿瘤作用），从海洋软体动物Dolabella auricularia中分离得到的海兔毒肽dolastatin 10（抑制微管形成，具有抗肿瘤作用），从软海绵（Halichondria okadai）中分离得到的软海绵素（halichodrin B，与微管结合，具有抗肿瘤作用）。其他如海绵毒素（spongistatins）、异同源软海绵素B（isohomokalichondrin B）、隐藻素（cryptophycins）、层状素N（lamellarin N）等亦已进入临床研究。

美国NCI的科学家从一种海洋蓝细菌（Nostoc ellipsosporum）分离到一个由101个氨基酸组成的抗HIV蛋白-cyanovirin-N（CV-N），它能与HIV表面的gp120结合，从而阻断病毒对宿主细胞的粘附和入侵；CV-N对不同株HIV均有显著的抑制活性，如对HIV-1(IIIB)（以MT-2为攻击细胞）的EC50为0.00016 mol/L，对HIV-1(MN)的EC50为0.0023 mol/L，对HIV-1(89.6)（以PBL为攻击细胞）的EC50为0.0073 mol/L，对HIV-1(89.6)（以Mo/M 为攻击细胞）的EC50为0.0368 mol/L，对HIV-1(RF)（以CEM-SS为攻击细胞）的EC50为0.0001 mol/L。CV-N亦已进入临床研究。

（二）我国海洋药物研究概况

我国是海洋大国，包括渤海、黄海、南海、东海四大海域。海岸线长1.8万公里，岛屿海岸线长1.4万公里，享有主权和管辖权的海域面积约300万平方公里，跨越热带、亚热带、温带、寒带不同气温带。拥有四大类型海洋生态系统，包括滨海湿地生态系统、珊瑚礁生态系统、上升流生态系统和深海生态系统,其中蕴藏着丰富的海洋生物资源。

我国海洋药物历史悠久，《神农本草经》、《海药本草》、《本草纲目》和《本草纲目拾遗》都有海洋药物的记载，《中药大辞典》（1977）

收入海洋药物144种。丰富的海洋资源赐予了我们宝贵的财富，为研究开发海洋药物提供了极为有利的条件。目前，国内沿海省市都建立了相应的研究机构，有数千名科研人员从事海洋药物及海洋生物工程制品的研究与开发。1996年，我国已正式启动了海洋"863"计划（"819"主题），将海洋生物技术和海洋药物的研究与开发列为重点课题。

我国海洋药物的研究与开发经过多年的努力，一些项目已取得了可喜的成效，发现了一批新型抗艾滋病、抗肿瘤和抗动脉粥样硬化的海洋药物。中科院在芋螺毒素结构与功能研究中 ，获得了一种含25个氨基酸、3对二硫键的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表达，该毒素具有强力的镇痛作用和较高的用药安全性；第二军医大学生物化学与分子生物学教研室率先从鲨鱼软骨中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子，通过构建软骨cDNA文库，获得基因工程表达产品；我国科学家获得了77个的海蛇毒素新基因，有些具有药用价值；第二军医大学药学院海洋药物研究中心从南中国海来源的草苔虫中分离鉴定了9种大环内酯类成分，体内外试验显示具有明显的抗肿瘤作用，其中的一种为新型的大环内酯，命名为草苔虫内酯19（Bryostatin 19），已基本完成了临床前研究；中国海洋大学在海藻多糖类药物的研究方面取得了显著的成绩。抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究，并建立了专门的原料养殖基地。甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药也已申报了临床研究；中科院海洋所将基因工程技术应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻兰蛋白；山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，利用基因工程研制强心多肽海葵素(anthopleurin)，以期解决天然来源稀少和含量低的难题；中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物。相信海洋生命活性物质研究的不断深入和拓展必将为海洋新药的开发提供与陆地生物结构不同、活性特异的先导化合物。

从世界经济格局来看，我国目前已经加入WTO，几乎没有其它行业象医药领域这样面临知识产权和源头创新的严峻挑战。我国目前市场上95%以上的药物仿制国外，在WTO新规则下，尚在专利保护期内的仿制药物被认为是严重侵权，专利保护期外的药物在国内外市场上几乎没有多少竞争力。为此，国家一方面致力于扶持民族药业，加大了中药现代化的研究与开发力度，另一方面也积极鼓励和支持新药（抗生素药物、基因工程药物等）的研究，以应对新形势下对医药界提出的严峻挑战。上海的医药工业今后面临着同样的考验，为此应提早做好准备，大力开发海洋生物药物，保证在国家整体发展的框架下不落伍。

（三）我国海洋药物研究存在的问题

综上所述，我国海洋生命活性物质和海洋药物的研究与开发业已取得了令人鼓舞的成绩，但仍然存在许多问题：1、已发现的药用海洋生物品种十分有限，主要来自于沿海或近海，与我国海洋庞大的资源总量相比不太相称，特别是微生物、浮游生物的开发偏少；2、一类海洋新药十分罕见，这与我国新药开发的总体水平一致，创新有待加强，仅仅在剂型上的改进已远远不能满足今后的自身发展与国际竞争的需要；3、海洋药物在重大疾病治疗方面的潜力还没有得到应有的发挥；4、产、学、研结合不紧密。

以上这种局面是有其历史原因造成的，海洋药物的系统研究始于20世纪70年代，海洋天然产物和海洋生物毒素是当时研究的主要内容。由于海洋天然活性物质往往含量极低且结构复杂，难以合成，药源问题成为限制海洋药物发展的主要瓶颈，再加之标本采集手段的限制，直接利用海洋生物很难满足药物开发的需求。由于海洋微生物技术和海洋生物技术的迅速发展，运用海洋生物技术开发海洋药物的研究已引起高度重视。近年来，大量的生物学及生态学的研究结果表明，海洋生物活性物质的初始来源大部分甚至可能全部来自低等海洋生物及其共生微生物。而应用基因工程、细胞工程、发酵工程及生物反应器等生物技术生产生命活性物质，对于低等生物来说要比高等生物易于实现得多。众多学者认为，海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段。

海洋微生物药物的研究始于20世纪初，但直到上世纪90年代才受到众多国家的高度重视。原因有3点：一是大量耐药菌的出现要求抗生素更新换代；二是多年来对陆生微生物资源的发掘已使其日见匮乏、难以为继；三是海洋微生物资源的开发由于需要特殊的研究手段和较高的技术设备保障，始终未被人类集中有效地开发，大量新物种产生的新物质既是现有抗生素绝好的换代品遴选者，也是抗肿瘤、艾滋病、免疫调节等非感染性疾病的期望药物。

（四）上海市开展海洋药物研究的重要性和紧迫性

从目前的形势来看，国内海洋生物技术和海洋药物的研究已逐步走向规范化和集团化。从格局来看，目前已形成了上海、青岛、厦门、广州为中心的4个海洋生物技术和海洋药物研究中心。江苏省科委投入1600万元在南京中医药大学建立了海洋药物研究开发中心；广东省政府拨款1000万元，在南海海洋所设立了海洋药物研究中心；福建省科委设立了2000万元的海洋药物研发基金。中国生物化学与分子生物学会设立了海洋生物化学与分子生物学分会（2002年）、中国药学会设立了海洋药物专业委员会（1982年）、中华航海医学会设立了海洋生物工程专业委员会（1996年）、中国微生物学会亦正在筹建海洋微生物专业委员会，这些学术团体的成立极大地推动了国内海洋生物技术和海洋药物的研究工作。

上海虽然是中国发达的沿海城市，在医药和生物工程领域总体上处于国内领先水平，但在海洋药物方面的研究已明显落后于青岛、厦门、沈阳等城市。山东和广东省历来重视海洋生物技术和海洋药物的研究，设立专项经费支持本领域的研究。上海具有众多的科研院所和大专院校，科学技术力量雄厚，具有人才和信息资源方面的优势，另外上海还有一批历史悠久、设备先进的制药企业和长期从

事医药生产的管理队伍，这些都是发展海洋生物药物的基础。尽管从事海洋药物研究的人力少且分散，但是，这支队伍年轻精干，协作精神强。相信经过广大科技工作人员的共同努力，上海海洋药物的研究必将在近期内有较大的突破。

二、会议简况

东方科技论坛理事会施强华副秘书长和第二军医大学有关领导出席了会议并分别致辞。来自第二军医大学、华东理工大学、北京大学、南京大学、中国海洋大学、国家海洋局第三海洋所、北京306医院、中科院上海药物研究所、第二军医大学长征医院、第二军医大学药学院海洋药物研究中心、上海水产大学、复旦大学、上海大学生命科学学院、海军医学研究所、东海水产研究所、同济大学、上海医药工业研究院、海军411医院、中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、上海药检所、上海医药集团有限公司、上海中洋海洋生物工程股份有限公司、海军药学研究所、上海科学技术协会、上海东海制药厂、上海交通大学及上海市药学会等20多家单位的近40位专家、学者出席了本次论坛。

会上十多位专家先后就我国海洋药物面临的挑战与发展战略、我国海水养殖鱼类疫苗的发展策略、海洋药用生物资源研究开发现状与未来发展规划、我国海洋药物发展的瓶颈问题及发展战略、海洋微生物相关的新药发现与工业化、我国海洋生物的多样性及其药学应用前途、中国南海海洋生物中新的天然产物研究及海洋微生物来源抗生素的研究等专题进行报告并展开热烈地讨论，学术气氛浓厚。

三、会议内容

第二军医大学药学院海洋药物研究中心主任易杨华教授作了题为"我国海洋药物面临的挑战与发展战略"

的主题报告。易教授指出，海洋生物技术是开发利用海洋资源的非常重要手段。应用海洋生物技术研究开

发新的药物已成为新药研究的一个新的亮点和发展方向。中国已成为海洋药物研究开发的大国，但还不是

研究的强国。面对科技革命和经济全球化浪潮，如何立足于我国丰富的海洋生物资源和科研水平，形成自

主的开发海洋药物的科研体系和促进科技成果的产业化是目前从事海洋药物研究的科学家们面临的首要

问题。他认为当前制约我国海洋药物研究发展的关键性因素主要表现为：1、海洋生物资源调查不足；2、样品采集困难；3、品种鉴定后继无人；4、基础研究薄弱，研究范围不够广泛；5、研究经费投入上严重不足，投入方向上偏应用轻基础，而且急于求成；6、产业化程度低以及学风上浮躁等等。同时他大声呼吁应对上述存在的问题进行反思，并且应采取积极的、行之有效的措施来改变目前这种不利状况，通过专家们的讨论和交流寻求解决问题的办法，进一步明确研究方向，为上级决策部门提供咨询。国家和地方的科技主管部门应对海洋药物研究开发提供更多的扶植，同时，也应更多地进行宣传，提高科技界和产业界对海洋药物研究的认识和了解，扩大海洋药物研究在社会上的影响力和知名度，以促进我国海洋药物研究尽早赶上世界前沿发展水平。

华东理工大学张元兴教授作了题为"我国海水养殖鱼类疫苗的发展策略的思考"的报告。鱼类养殖是海水养殖的发展重点。然而，随着海水养殖业的逐步发展，接踵而来的是各种病害的大规模爆发，病害问题日益突出，制约着海水养殖业的进一步发展。免疫预防已成为养殖渔业细菌性疾病控制的标准策略和手段。张教授详细介绍了当前商用鱼类疫苗的发展现状及存在问题，提出为了更好地开发高效、实用、经济、安全的海水鱼类疫苗，我们应该采取基础研究与应用研究开发并举的策略，加强免疫药理学特别是细胞和粘膜免疫体系的研究，为疫苗的高效免疫应答和给药策略提供理论支持；加强对我国海水养殖病害主要病原体的分离鉴定工作；对于海水鱼类养殖业中的主要细菌性疾病，在阐明其致病机制的基础上，重点开发弧菌、气单胞菌等减毒活疫苗；病毒疫苗以DNA疫苗为长远发展方向，主要以虹彩病毒疫苗作为突破口，建立探索揭示鱼类的免疫学体系的平台工具为初步目标，条件成熟后，再进行商业化疫苗的开发。目前，海水养殖鱼类病害防治的发展趋势为：1、以化学疗法为特征的抗生素防治手段正在世界范围内逐渐被禁用和取缔；2、作为符合环境友好和可持续发展战略的病害防治措施免疫预防技术正成为国际现代海洋农业的先进手段和主要前沿研究与开发领域 ；

3、针对各种主要养殖鱼类病害的新型疫苗开发应该成为未来我国海水养殖动物病害防治技术的重点研发领域之一。

中国海洋大学海洋药物研究所王长云教授作了题为"海洋药用生物资源研究开发现状与未来发展规划"的报告。报告说：人类的发展依赖于对资源的开发和利用。鉴于陆地资源日趋匮乏，开发利用海洋资源已成为全球关注的前沿科学问题。在海洋资源中，海洋生物资源最为重要，是尚未充分开发利用的资源宝库。在海洋生物资源开发利用中，海洋药用生物资源的开发又是世界关注的热点。海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间。王教授强调了海洋药用生物资源的开发利用的重要意义和取得了一些成

绩，但仍存在着许多有待解决的问题：1、开发利用的海洋药用资源种类十分有限。目前开发利用的海洋药用生物资源80%来自于沿海或近海，与古代我国本草纪录相比虽然有所发展，但与我国18000多公里海岸线，南北跨热带、亚热带、温带，近300万平方公里的辽阔海域所蕴藏的海洋药物资源相比并不相称。而且这些已开发药物资源主要是海洋动植物，对于当前国际上极为关注、具有极大药用价值的海洋微生物和浮游生物的研究开发偏少；2、对海洋药用生物资源缺乏系统评估。对海洋药用生物资源的调查与评价缺乏科学性、系统性和全面性。目前，对我国海洋药用生物资源物种、资源量、分布特征、时空变迁等缺乏了解；对海洋药用生物的有效成分、药用价值和应用前景没有准确掌握。现在使用的许多传统海洋药物资源中，有的原有药效定性不准，有的定性甚至错误，某些海洋药物原有药效由于生存环境变迁已经发生变化，但未做跟踪研究；3、部分重要海洋药用生物资源趋于枯竭。近些年，由于缺乏宏观指导和严格管理，某些过度的海洋开发利用行为，不仅直接破坏近海生物链，造成包括许多传统重要海洋药用生物资源濒临枯竭。而且由于这类活动的强烈干扰，造成部分海域生态系统严重破坏，一些重要海洋生物栖息地严重丧失，进一步加剧了一些具有重要药用价值的海洋珍稀濒危物种灭绝；4、研究开发技术有待建立和完善。如样品采集/保真采集、培育、鉴定技术尚待建立；天然产物的提取、分离、结构鉴定水平不高；生物活性筛选，特别是普筛、广筛不够；先进生物技术手段应用较少；药物后期研发经验不足；研究技术平台需要建立和完善等等。建议我国"十一五"及未来海洋药用生物资源研究开发要做好海洋药用生物资源调查（药用生物物种、分布、资源状况等）、药用价值和应用前景评价工作；建立海洋药用生物标本库、基因库、种质库和数据库；重点开发海洋大型生物资源和海洋微生物资源；重点发展深海生物资源采样、培养和应用技术、海洋药用微生物资源筛选、分离、鉴定、培养、发酵技术、海洋生物药用功能基因克隆、表达技术以及海洋活性天然产物高效筛选、分离、鉴定技术等。

第二军医大学长征医院海洋药物研究室林厚文副教授作了题为"关于海洋药物开发'瓶颈问题'的思考"的报告。他指出：海洋特殊的生态环境造就了丰富的生物多样性和化学多样性，成为新药的重要来源，但药源问题一直制约海洋药物的研究与开发。要解决这个问题，应该通过国家层面的有效组织，实现真正意义上的学科交叉与整合，发挥国家新药筛选中心的作用，组成科研攻关团队，加强资源调查，开展普筛和广筛，发现、挖掘和利用各种海洋药物资源，构建药用海洋生物资源种质库。建立海洋生物天然产物分离纯化和活性筛选的技术平台，提高活性物质筛选技术和开发技术水平，逐步完善海洋天然产物化合物数据库。应该关注海洋微生物在生产新型次生代谢产物方面的潜力，从建立菌种库入手，积极借用陆地模式，同时发展具有海洋特色的系统，探索小分子次级代谢产物的基因组合表达模式，定位与生物活性相关的分子标记，克隆可以药用的功能基因，建立具有海洋生物特色的表达系统和生物反应器技术，为开发海洋生物活性产物提供充足的材料。

南京大学生命科学院院长谭仁祥教授作了题为"海洋微生物相关的新药发现与工业化"的报告。海洋微生物代谢物具有多样的生物活性，包括抗病原微生物、抗炎、抗肿瘤、降血脂、调节酶活力等，具有诱人的开发潜力。现代发酵工程是实现海洋微生物活性物质产业化的重要环节和保证。谭教授强调，在今后一段时期内，应该进一步扩大筛选范围，寻找新的具有药用价值的微生物资源，并加强研究海洋微生物分离培养方法和代谢调控方式，结合现代生物技术和现代发酵工程技术，研究适合海洋微生物来源活性物质的发酵工艺,并注重生物反应器的研究和制造，促进海洋微生物来源药物的产业化。

北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室林文翰教授作了题为"我国海洋生物资源的可持续性药学用途探讨"的报告。如何确定与人类重大疾病相关的药理药效模型，从大量的新颖结构的海洋天然化合物中筛选出新药先导化合物及海洋生物资源的可持续性发展是开发创新海洋药物的瓶颈之一。林教授结合其实验室初步研究结果与大家一起探讨了海洋药物研究的可行性途径。

中科院上海药物所郭跃伟教授作了题为"中国南海海洋生物中新的天然产物"的报告。郭教授介绍说，一些低等海洋生物如海绵等为抵御天敌，体内产生多种具有生物活性的次生代谢产物。如何充分利用这丰富的化合物资源，是海洋带给化学家、生物学家和药理学家的挑战。郭教授向大家展示了其实验室的研究结果，已分离得到的几种化合物结果新颖，具有显著的抗真菌或抗肿瘤活性。

第二军医大学基础部生化与分子生物学教研室主任焦炳华教授作了题为"海洋微生物来源抗生素的研究"的报告。海洋微生物包括海洋细菌、真菌和放线菌，其种类约为陆生微生物的20倍以上。海洋微生物由于其苛刻的生存环境，从而可合成一些结构新颖的抗生素，这是陆地微生物所不具备的。从海洋微生物中筛选新抗生素，实际上是由陆生资源发掘向整个自然界的延伸，具有重要的意义。焦教授率研究组在国内首次开始对东海海域进行深入的海洋微生物生态学调查以及微生物来源新抗生素的研究。共筛选出36株活性菌株，对其中3个活性菌株（海洋细菌、放线菌和真菌各1株）进行了活性成分的分离、纯化和结构鉴定工作，共获得14个具有抗菌活性的化合物，为海洋微生物的研究开发做出了贡献。

四、会议目的

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