化学窍门让糖尿病药物更安全

生物通报道：最近，哥本哈根大学的一项新研究，指出了一种全新的方法，设计胰岛素为基础的治疗药物。这种方法可以为1型糖尿病患者提供更为个性化、更少副作用的药物治疗方法。

哥本哈根大学化学系教授Knud J. Jensen，与丹麦科技大学（DTU）和诺和诺德公司的研究人员一起，将这项研究结果发表在国际化学权威期刊《Angewandte Chemie》。

Jensen教授说：“我们已经发现了一种新的方法来修饰-胰岛素分子，对于3500万名糖尿病患者来说，这是很重要的。我们都为之感到非常高兴。”

当人们失去生产胰岛素（一种调节血糖的蛋白质）的能力时，就会患上糖尿病。糖尿病不能治愈，如果未经治疗可能是致命的。此外，如果治疗不当，这种疾病可能会导致严重的并发症和永久的健康后果。幸运的是，注射胰岛素可以帮助患者像正常人那样生活。但是这里有一个问题：产生可以全天均匀释放的胰岛素，，是有疑问的。因此，患者很难保持一致的血糖水平。

天然胰岛素可组装成均匀的网格状结构，称为hexameres。生产胰岛素药物的巨大挑战在于，产生同样均匀的纳米结构。更均匀的胰岛素可以组装，更可能是，它能够以可预测的量、并以稳定的速度而被释放。

化学系的研究人员设计了一种方法，让制成的胰岛素自组装成均匀的化学网格结构。联吡啶（Bipyridines）位于胰岛素分子的末端。联吡啶作为吊钩，胰岛素用其钩住其他分子。通过将一个铁二原子钩到联吡啶上，化学家可以很精确地控制胰岛素的装配。

然而，人体内产生的胰岛素，在准备好使用之前，是储存在胰腺中，糖尿病患者在皮肤下注射制造的胰岛素，在那里它被储存在脂肪组织中。得益于新开发的Iron II方法，Jensen和他的团队可“说服”制造的胰岛素自组装成纳米结构，非常适合于储存在脂肪中。为了研究它们自组装的纳米胰岛素是否也可以被释放到血液中，Jensen的研究小组在大鼠身上测试了这种新形式的胰岛素。它们的血糖水平下降。这一结果让Jensen教授对这种新方法感到非常乐观。

Knud J. Jensen继续说：“我们已经证明，我们可以影响胰岛素的组装方式，我们也证明，胰岛素可以被释放。在我们将这种纳米胰岛素转化为一种药物之前，仍然需要开展大量的工作。但对我来说，有一点是非常清楚的，这可能是设计长时间从皮下储存库释放药物的一种好方法。因为我们能够控制胰岛素的自组装特性，准确地说，我认为，这种方法也可以用来设计具有各种特性的胰岛素。”

除了在大鼠中研究这种疗效之外，该研究小组还采用纳米技术方法、原子力显微镜（AFM）和小角X射线散射，研究了胰岛素的网格结构。原子力显微镜照片可逼真地描绘分子的表面，小角度X射线可描绘内部结构。以这种方式，他们已经能够肯定地说，添加铁二原子的确可让胰岛素自组装成一种异常均匀的方式。

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然而，对于Jensen教授来说，自组装后的化学反应是真正的乐趣。Jensen总结说：“利用铁二原子使蛋白质自组装，是一种新型的化学过程。也就是说，我们已经进行了基础研究。但我们在这项基础研究中所选择的分子，与一个的重要产业合作伙伴相关。我们的基础研究，可以促使开发新的药物，使我们的工作更加具有相关性。”

除了开发更安全、更有效、更个性化的糖尿病治疗药物之外，让糖尿病患者摆脱胰岛素注射，也是许多糖尿病研究人员的目标。近期，麻省理工学院（MIT）波士顿儿童医院等机构的一项最新研究进展，可以提供一种方法来实现胰岛细胞移植。研究人员设计了一种材料，可在人类胰岛细胞移植前封装它们。这些研究成果，以两篇论文的形式，分别发表在《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》杂志（糖尿病治疗的注射时代或将终结）。去年6月份，美国北卡罗来纳大学（UC）和北卡罗来纳州立大学（UC State）华人学者顾臻的一项新发明，可能使众多糖尿病患者摆脱痛苦的胰岛素注射，他带领的研究小组研制出第一个“智能胰岛素贴片”，可以检测血糖水平的增加，并在需要的时候分泌适当剂量的胰岛素进入血液，这项研究发表在《PNAS》杂志（顾臻PNAS：取代胰岛素注射的智能贴片）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Construction of Insulin 18-mer Nanoassemblies Driven by Coordination to Iron(II) and Zinc(II) Ions at Distinct Sites
Abstract：Controlled self-assembly (SA) of proteins offers the possibility to tune their properties or to create new materials. Herein, we present the synthesis of a modified human insulin (HI) with two distinct metal-ion binding sites, one native, the other abiotic, enabling hierarchical SA through coordination with two different metal ions. Selective attachment of an abiotic 2,2′-bipyridine (bipy) ligand to HI, yielding HI–bipy, enabled ZnII-binding hexamers to SA into trimers of hexamers, [[HI–bipy]6]3, driven by octahedral coordination to a FeII ion. The structures were studied in solution by small-angle X-ray scattering and on surfaces with AFM. The abiotic metal ligand had a higher affinity for FeII than ZnII ions, enabling control of the hexamer formation with ZnII and the formation of trimers of hexamers with FeII ions. This precise control of protein SA to give oligomers of oligomers provides nanoscale structures with potential applications in nanomedicine.