KIBRA基因多态性、社会也理因素及端粒在抑郁症中的研究

发布时间：2016-06-08 22:11

前言

抑郁症往往与一些衰老相关的临床疾病共患,如也血管疾病,糖尿病,阿尔兹海默病等,并且近年来越来越多的研究表明抑郁症与加速的机体生物学衰老有关[5-8]。遗传流斤病学研究表明遗传因素大约可以解释抑郁症风险的40%。但基于之前的大量研究,未能找出可预测抑郁症的单一的遗传因素。目前普遍接受的观点是抑郁症是一类复杂疾病,是多种遗传和环境因素共同作用的结果。抑郁症病因的复杂性也使得治疗和预后变得难预测。如若无法得到有效的治疗,抑郁症还会转为慢性并且导致认知功能不可逆的损伤[10]。因此,越多的发现与抑郁症相关的遗传或者环境危险因素,越能更好的预测和防范抑郁症。综上所述,本论文前言部分对抑郁症的临床诊断和症状,病因学及共病和预后情况等背景信息加以综述,旨在让读者对抑郁症有一个相对科学全面的认识,并认识到抑郁症相关研究的重要性以及紧迫性。

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文献综述

1.什么是抑郁症

通过以上对抑郁症诊断标准的概述我们不难发现,抑郁症的诊断仅仅基于行为症状,临床医生通过病人访谈和观察做出诊断;没有任何有效的生理或生化指标可用于辅助抑郁症的诊断。另外,抑郁症的临床表现在不同的病人中存在很大的异质性,包括了也理的、行为的、认知以及神经内分泌等方面;同时,与其他精神疾病存在重叠症状送一特性,也增加了抑郁症的诊断和病因学研究难度[11]。研究表明,目前临床使用一线抗抑郁药(SSRI)仅对50%的抑郁症患者有效,但是可用于监测用药反应和疗效预测的实验室指标尚未发现和确立[12]。抑郁症是一种复杂疾病,病因未明,目前公认的观点是抑郁症是多基因与环境因素共同作用的结果。遗传序列的变异增加了个体易感性,而外界环境因素通过表观遗传等机制最终导致了抑郁症这一结果[11,13]。对基因与环境因素在抑郁症发病中的作用以及相应的神经生理学机制的全面了解,有助于发展科学有效的治疗方案和改善抑郁症的预后。

2.抑郁症的临疗症状及诊断标准

其中重症抑郁障碍,亦即我们所熟知的抑郁症,为临床最常见亚型,也是本研究涉及的重点,以下对其症状及诊断标准进行一个简单的描述。根据DSM-V,诊断抑郁症的核也症状包括抑郁也境或者在日常活动中兴趣缺失。其他症状包括体重和食欲显著改变,睡眠改变(失眠或嗜睡),日常活动改变(精神躁动或迟缓),疲劳或者体力下降,感觉自己毫无价值或者过度自责,思考能力或者注意力下降化及自杀意念。以上症状具备至少五项(其中包括至少一项核必症状)并且持续两周以上,导致患者感到明显的痛苦,或者社会、工作或其他重要功能的损伤,在排除由于物质或一般性躯体疾病所导致的生理反应之后,即可诊断为抑郁症。

文献综述.....11

1.什么是抑郁症.......11
2.抑郁症的临床症状及诊断标准....12
3.抑郁症的病因学研究....12
研究一:KIBRA基因多态性与认知功能损伤在抑郁症中的研究........19
1.研究背景.....19
2.材料与方法.....20
3. 结果.......23
4. 讨论.....24
研究二:应激、抑郁状态与端粒长度的关系:社会互动与应对方式的中介作用......27
1.研究背景.......27
2.材料与方法.......28
3.结果.......32
4.讨论.............34

研究一:KIBRA基因多态性与认知功能损伤在抑郁症中的研究

1.硏究背景

芸萃分析显示rsl7070145的效应量很小,仅能解释情景记忆任务表现变异的0.5%[100],这可能是由于纳入的研究中等位基因-情景记忆的关系方向并不完全一致造成的。在一些研究中还发现,T等位基因与较差的记忆任务表现相关,其中包括在70名健忘的成年意大利人中进行的研究,以及另一项在129名经历过严重的蜡传脑炎(TBE)感染的美国人中进行的研究。除此之外,在391名西班牙人中进行的研究发现,T等位基因携带者罹患极晚发散发性AD的风险显著增高[106]。送些结果提示我们,。KIBRA基因rsl7070145多态性对认知功能的作用方向如何,取决于被试先前存在的神经功能障碍的状况。据我们所知,目前还没有研究报告在抑郁症患者中KIBRA基因或rsl7070145与认知功能的关系。

2.材料与方法

流行病学资料迄今为止已经进行了兰期数据收集:第一期于1998-2000年,第二期于2001-2003年,第H期于2010-2011年完成。PART研究中随机抽取一部分完成问卷调查的被试,由一名经验丰富的精神科医生和一名也理学家使用神经精神临床评估量表(SCAN)进行验证性诊断,并按要求完成神经必理测验[113]。该诊断是根据DSM-IV标准完成的。在2006-2007年期间,我们向5527名完成PART前二期数据收集的参与者发放唾液DNA采集请求,其中包括所有符合抑郁症或焦虑症诊断的被试,以及随机抽取的在两次PART问卷诊断中没有任何精神病诊断和精神病理症化的参与者。血液样品在部分人群中进行了收集,总共取得88个血液样本。

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研究二:应激、抑郁状态与端粒长度的关系:社会互动与应对方式的中介作用

1.研究背景

大量研究证据表明高水平的应激(包括早期逆境和成年期应激性生活事件)与抑郁等内化性障碍之间存在因果关系;而抑郁症患者罹患与衰老相关的躯疾病的风险増高。那么,端粒的损耗是否可以作为抑郁症的一个分子学标记物呢?近年来越来越多的研究关注端粒的生理特性与抑郁症之间的关系,但研究结果并不一致[83-86]。最新芸萃分析对25项研究进行了分析,发现抑郁症与短的白细胞端粒之间存在统计学关联,患抑郁症使得端粒变短的可能性升高71%。我们发现,在抑郁症与TL的关系研究中,鲜有涉及被试所经历的环境应激。由于抑郁症患者经历的慢性应激水平总是高于健康对照,因此现有研究很可能高估了抑郁与加速的端粒耗损之间的关系。换句话说,基于以往研究的方法学,我们可以合理的将端粒的加速缩短归因于增高的累积应激水平而非抑郁状况。而对应激因素加控制,可能会使得我们的研究能够对抑郁状态和TL的关系做出更好的估计。一项新近研究发现,在健康成人中高水平的童年期逆境与较短的白细胞TL相关,但这一关联并未在抑郁症个体中得到验证;这其中可能的解释是抑郁症患者出现了代偿性的端粒酶活性增高,从而抵消了应激所造成的端粒缩短[138]。但是,这项研究中病例组与对照组均仅有20名被试,样本量较小,因此,需要在更大的样本中探讨应激,抑郁与TL的关系。

2.材料与方法

本研究的研究对象仅包含在唾液收集时年龄在60岁及以下的被试,因为以往研究发现,在55-60岁以上人群中,抑郁与白细胞TL的关系并不显著,可能是由于对于年长者,年龄因素成为影响化的主要因素。提供了唾液DNA的抑郁组被试在符合年龄限制的条件下全部入选。由于对照组被试数量较大,我们仅在无抑郁对照组中随机抽取了一个子样本,并对平均年龄和性别构成进行了细微调整,使其与抑郁组匹配。在任何一期数据收集过程中报告有病理性抑郁或焦虑症状的个体均被剔除。最终,我们测定了337名抑郁症被试与574名年龄性别匹配的健康对照的唾液DNA端粒长度。

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参考文献（略）

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本文编号：54923