重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移的临床应用

  本文关键词：血管内皮抑素，由笔耕文化传播整理发布。

[摘要] 目的  探讨重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗结直肠癌术后肝转移的临床疗效与安全性。方法 32例结直肠癌术后肝转移患者分为治疗组和对照组，治疗组采用重组人血管内皮抑素联合TACE治疗，对照组常规TACE治疗，两次治疗间隔1个月。3个周期后，，按照RECIST标准评价疗效，观察Karnofsky评分(KPS)、CEA表达水平变化情况，对相关数据进行统计学分析。结果  两组术后均无CR患者，治疗组在治疗效果、K氏评分明显好于对照组，CEA表达水平与对照组比较差异均有统计学意义 (p<0.05)。不良反应与对照组比较差异无统计学意义（p>0.05）。结论 重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移可以改善患者K氏评分，提高治疗有效率及疾病控制率，且副作用小，安全性好，值得临床上进一步推广应用，长期结果有待进一步观察。常州市第二人民医院介入放射贾中芝

[关键词]：重组人血管内皮抑素；结直肠癌；转移性肝癌； 化疗栓塞 

经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)已广泛应用于转移性肝癌的治疗，TACE能延缓肿瘤进展，改善患者生活质量及预后[1]，但五年生存率仍不高，主要是由于术后肿瘤缺血、缺氧促进了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，VEGF在肿瘤血管生成过程中具有重要作用[2]，从而影响了TACE的疗效。重组人血管内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，抑制肿瘤血管的生长，从而抑制肿瘤的复发转移，理论上重组人血管内皮抑素联合TACE治疗转移性肝癌具有良好的应用前景。本研究初步探讨了重组人血管内皮抑素注射液(recombinant human endostatin injection，商品名：恩度)联合TACE治疗结直肠癌术后肝转移的临床疗效与安全性。

1资料与方法

1.1一般资料 

2008年03月~2010年04月期间在我科住院的32例结直肠癌术后肝转移患者，男性17例，女性15例，年龄37~72岁，中位年龄53岁，平均48.5±8.6岁。直肠癌肝转移18例，结肠癌肝转移14例，均为外科切除术后的患者，且均经病理确诊，32例患者于外科切除术后2-26个月发现肝内转移，分为治疗组和对照组，每组16例患者，两组患者中肝内转移灶3-5个、6-10个、大于10个分别为：3 VS 3例、10 VS 11例、3 VS 2例，两组间性别、年龄、病理及临床分期差异无统计学意义。所有患者均签署了知情同意书。存在TACE适应症，且无重要器官的功能障碍，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预计生存期3个月以上。排除标准：肝功能Child-Pugh分级C 级者；有TACE禁忌症者；合并其他心脑肺肾严重器质性疾病者。

1.2治疗方法

治疗组：术前2天应用恩度15mg+生理盐水500ml，缓慢静脉滴注，第3日行Seldingers法经股动脉穿刺插管至腹腔干及肠系膜上动脉后造影，明确肿瘤供血动脉后超选择性插管至肿瘤供血动脉，先以恩度10mg+超液化碘油2~5ml乳化后栓塞，然后灌注恩度20 mg+奥沙利铂130 mg/m2+5-氟尿嘧啶0.75-1.0g，最后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳剂3~15ml。术后应用恩度15mg+生理盐水500ml，缓慢静脉滴注5天。

对照组：Seldingers法经股动脉穿刺插管至腹腔干及肠系膜上动脉后造影，明确肿瘤供血动脉后超选择性插管至肿瘤供血动脉，灌注奥沙利铂130 mg/m2+5-氟尿嘧啶0.75-1.0g，然后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳剂3~15ml。

治疗期间注意水化，密切观察可能出现的不良反应：血常规、肝肾功能、电解质及小便量，并给予预处理可能出现的恶心呕吐等消化道反应。

1.3疗效评价  实体瘤缓解评估标准（RECIST）：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以(CR+PR)/总体为有效率（RR），(CR+PR+SD)/总体为疾病控制率（DCR）。KPS评分：以治疗后KPS增加≥10分为改善，变化<10分为稳定，减少≥10分为降低。

1.4 统计学方法  采用SPSS 13.0软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（ ）表示，均数间的比较采用t检验，非计量资料数据比较采用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效  重组人血管内皮抑素治疗组和对照组术后3个月均无CR 患者，术后3个月PR、SD、PD治疗组与对照组分别为8、5、3例和5、6 和5例，治疗组和对照组RR分别为50.0％和31.3％，DCR分别为81.3％和68.8％， 两组近期有效率及疾病控制率的差异均有统计学意义（P=0.029, 0.046）。

2.2 KPS评分  术后3个月治疗组与对照组的KPS评分改善、稳定和下降者分别为7、5、4例和3、6和7例，两组改善率+稳定率分别为：75.0%(12/16)和56.3%(9/16)，差异有统计学意义(p=0.029)(见表1)。

2.3 CEA表达水平  两组术前、术后1、2个月CEA表达水平组间差异无统计学意义(p>0.05)，3个月CEA表达水平组间差异有统计学意义((p=0.026) (见表2)。

表1  两组术后3个月CR、PR、SD、PD(例)，RR、DCR(%)

参     数

疗    效

   KPS评分

PR  SD  PD     RR      p      DCR     p

改善 稳定 恶化

术后3月  治疗组   8   5    3    50.0    0.029    81.3     0.046      7    5    4

对照组   5   6    5    31.3             68.8               3    6    7                              

表2  治疗组和对照组术前、术后1、2、3个月血清CEA表达水平(ng/ml)

   参数       TACE术前       术后1月       术后2月       术后3月   

治疗组     134.64±52.75      42.37±36.14    50.23±27.35     76.67±61.34

对照组     121.34±48.12      48.24±41.49    71.31±58.69     142.56±78.25

P  值         0.81             0.89          0.31           0.029  

2.5不良反应  由于治疗过程中应用化疗药物，所以不良反应的观察主要集中在恩度的心脏毒性方面。4例患者出现胸闷不适，但均无心电图改变，无心绞痛及心律失常等不良反应。

2.6 随访  随访时间为5~12个月，平均9.7±2.8个月，治疗组1例术后10个月出现肺部多发转移，对照组2例出现除肝脏以外其他部位转移，其中1例于术后7个月出现肺转移，1例5个月出现L2椎体转移。

3讨论

肿瘤的增生、转移与血管生成密切相关，最初是微血管生成，肿瘤细胞与微血管内皮细胞基底膜成分粘附、溶解基底膜成分，从而肿瘤细胞迁移至远处。如果没有微血管生成，瘤细胞将极少脱落至循环中，转移瘤没有血供也无法存活增殖，因此抗血管生成治疗可成为抑制肿瘤生长及转移的重要途径。

VEGF是目前体内已知的最强的血管生成因子，与其特异性受体结合，可刺激血管内皮细胞增殖，促进肿瘤血管的生成，增加血管通透性，且与肿瘤的复发、转移及预后密切相关[3]。转移性肝癌TACE术后残存病灶缺血、缺氧，导致残存病灶VEGF高表达、微血管密度增高，致使残存肿瘤血管生成丰富，加速了肿瘤细胞的生长，导致肿瘤边缘复发和肝内外转移。故理论上TACE需与抗血管生成联合应用，这样可通过血管生成抑制剂从分子水平抑制血管生成，使血管内皮细胞休眠、衰老或凋亡，以间接抑制癌细胞的生长，同时利用碘化油直接阻断癌组织的供血动脉而使其缺血死亡。Kim等[4]发现，TACE术后残余肝癌中肿瘤细胞、内皮细胞的增殖活性增强，尤以邻近血管处最为明显，提示肿瘤的TACE治疗需与抗血管生成药物联合应用，有望进一步巩固TACE的疗效。其优势主要表现为：① TACE能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞，栓塞肿瘤血管以使肿瘤缺血坏死，肿瘤缩小；② 抗血管生成治疗可减少肿瘤新生血管的生成并抑制肿瘤侧支循环的生成，从而减少肿瘤的复发和转移，能够延长患者生存期[5]；③ 即使对于已经获得良好栓塞者，术后进行抗血管治疗对防止肿瘤复发、转移也能起作用。另一方面抗血管生成治疗通过阻止肿瘤内血管生成可降低肿瘤内部裂隙间的压力，有助于细胞毒性化疗药物的渗透，从而增加了肿瘤细胞对化疗的敏感性。

重组人血管内皮抑素作用于VEGF的受体KDR/F1k21，直接阻断VEGF的作用，下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，其通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用[6、7]。重组人血管内皮抑素注射液(恩度)是我国自主创新研发的新型人血管内皮抑素。试验研究表明，恩度能够特异地强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤细胞生长。一、二期临床研究结果证实单药应用有效且安全性好。三期临床研究证实：恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌，能够显著提高客观疗效，延长患者生存时间，并改善生活质量，其客观有效率、临床受益率、临床生存率均有提高，不增加毒副反应，耐受性好。

本研究采用恩度联合TACE治疗16例结直肠癌术后肝转移患者，治疗组术前静脉应用恩度2天，主要是出于术前应用恩度改善异常的血管内皮，使之正常化，从而降低肿瘤组织内部间隙的压力，使TACE术中应用的混合乳剂更多的进入肿瘤组织，术中应用恩度+表柔比星+碘化油混合乳剂栓塞肿瘤的供血动脉，可以延缓恩度的释放，增加肿瘤局部恩度的药物浓度，有研究证实TACE术后短时间内，肿瘤组织VEGF表达明显升高[8]，所以我们在TACE术后，继续应用恩度，以拮抗大量的VEGF释放所长生的生物作用。本研究结果显示：TACE术后3个月两组间RR、DCR和CEA表达水平差异均有统计学意义 (p<0.05)。治疗组1例出现肝外转移，对照组2例出现肝外转移，亦提示恩度对抑制肿瘤远处转移有一定作用，但本组样本量较少，随访时间短，以后可以增加样本量及延长随访时间以进一步研究。KPS评分治疗组好于对照组(p<0.05)，初步推测恩度联合TACE对结直肠癌术后肝转移疗效尚可。4例患者出现胸闷不适，但无心电图改变，无心绞痛及心律失常等与恩度治疗相关的不良反应，提示应用恩度相对安全。

本研究的不足之处：① 受肿瘤标本采集条件的限制，未检测肿瘤组织微血管密度的变化情况，不能直接说明肿瘤组织在应用恩度后微血管密度变化情况；② 样本量较小，有待扩大样本，进行更长期的疗效观察。

总之，重组人血管内皮抑素联合TACE是一种安全、有效的治疗结直肠癌术后肝转移方案，研究结果显示其近期疗效尚可，能够有效的改善患者KPS评分，提高治疗有效率及疾病控制率，值得临床上进一步推广应用，远期疗效有待进一步观察。

参考文献

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