三种新发再发病毒入侵与组装机制研究
发布时间：2021-01-01 13:54
过去二十多年来,新发再发病毒性传染病在世界各地频繁爆发,例如埃博拉病毒（Ebola virus,EBOV）、黄热病毒（Yellow fever virus,YFV）、非洲猪瘟病毒（African swine fever virus,ASFV）以及新型冠状病毒（2019 novel coronavirus,2019-nCoV）等导致的疫情,造成巨大的人员伤亡和经济损失。病毒需要感染特定的宿主细胞才能完成其生命周期,这个过程涉及多个步骤:粘附、入侵、复制、组装和释放。其中,进入宿主细胞内部是病毒生命周期的起点,而正确的组装过程对于形成具有侵染力的病毒粒子至关重要。因此,揭示病毒的入侵与组装过程是全面了解病毒感染、传播和致病机理的基础,也是预防和治疗相关病毒性疾病的重要理论依据。本论文基于冷冻电镜技术研究三种代表性的新发再发病毒的入侵与组装机制。首先,我们关注了给中国猪肉市场造成巨大经济损失的非洲猪瘟病毒。非洲猪瘟病毒作为非洲猪瘟病毒科（Asfarviridae）的唯一成员,是一个拥有复杂多层结构的大型双链DNA病毒（直径约250 nm）。由于庞大的病毒颗粒本身具有较大结构柔性,这给全病毒粒...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：202 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．４?ＡＳＦＶ结构模式图（源自Ｖｉｒａｌｚｏｎｅ数据库）??Ｆｉｇｕｒｅ?１．４?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ＡＳＦＶ?ｐａｒｔｉｃｌｅ??
?第１章绪论???Ｕｎｋｎｏｗｎ?Ｖｉｒｕｓ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ??（３４％）?（２４％）??Ｏｔｈｅｒ??Ｖｉｒａｌ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ??ｄｅｆｅｎｓｅ??ｅｖａｓｉｏｎ?（３％）?Ｅｎｔｒｙ?Ｇｅｎｏｍｅ?ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ??（４％）?（６％）??图１．８?ＡＳＦＶ病毒蛋白的功能分类【９０Ｊ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．８?Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ?ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＡＳＦＶ?ｖｉｒｉｏｎ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ??在ＡＳＦＶ蛋白质组中鉴定的病毒蛋白被分为以下功能类别．？病毒结构与形态发生（ｐ７２，??ｐｌ５０，?ｐ３７，?ｐ３４，?ｐｌ４，?ｐ５，?ｐ３５，?ｐｌ５，?ｐ８，?ｐＳ２７３Ｒ，?ｐｌ７，?ｐＥ１８３Ｌ，?ｐ４９，?ｐＥ１２０Ｒ，??ｐｌＯ?和?ｐＡ１０４Ｒ）；病毒转录与?ＲＮＡ?修饰（ｐＢ９６２Ｌ，?ｐＤ１１３３Ｌ，ｐＮＰ１４５０Ｌ，?ｐＥＰ１２４２Ｌ，??ｐＧ１３４０Ｌ，ｐＱ７０６Ｌ，ｐＮＰ８６８Ｒ，ｐＣ４７５Ｌ，ｐＨ３５９Ｌ，ｐＤ２０５Ｒ，ｐＤ３３９Ｌ，ｐＥＰ４２４Ｒ?和?ｐＣ１４７Ｌ）；??维持基因组完整性（ｐ０１７４Ｌ，?ｐＮＰ４１９Ｌ，?ｐＥ２９６Ｒ?和?ｐＥ１６５Ｒ）；病毒入侵（ｐｌ２，ｐＥ２４８Ｒ??和ｐＥ?１９９Ｌ）；逃避宿主防御（ｐＥＰ４０２Ｒ和ｐＡ２２４Ｒ）；其他己知蛋白质（ｐＲ２９８Ｌ，?ｐＢ?１１９Ｌ，??ｐ２２，?ｐ３２，?ｐｌｌ．５，?ｐＥＰ１５２Ｒ?和?ｐＨ３３９Ｒ）；未知蛋白质（ｐＭ１２４９Ｌ，?ｐＣＰ１２３Ｌ，ｐＣ１２９Ｒ，??ｐＣ７１７Ｒ，?ｐＩ１７７Ｌ，?ｐＫ１４５Ｒ，?ｐＫ４２１Ｒ，?ｐＥ１４６Ｌ，?ｐＦ３１７Ｌ，?ｐＨ２４０Ｒ，?ｐＣＰ
?第１章绪论???白的方向性和衣壳蛋白间二硫键的形成有助于ＨＳＶ衣壳的组装［１５５］。但由于缺??乏对ＨＳＶ衣壳的原子描述，衣壳组装的分子基础仍然很难找到。??Ｈｅｘｏｎ?（Ｃ－Ｈｅｘ）?Ｈｅｘｏｎ?（Ｅ－Ｈｅｘ＞?▲?Ｔｒｉｐｌｅｘ?▲?ＶＰ２３－１?▲?ＶＰ１９Ｃ??暑?Ｈｅｘｏｎ?（Ｐ－Ｈｅｘ）?Ｏ?Ｐｅｎｔｏｎ?（Ｐｅｎ）?Ｗ?ＶＰ２６?Ａ?ＶＰ２３－２??图１．１３?ＨＳＶ－２?Ｂ型衣壳３．１?Ａ分辨率结构丨１５５】??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１３?Ａ?３．１－Ａ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ＨＳＶ－２?Ｂ?ｃａｐｓｉｄ??二十多年来，许多研究者的努力已将ＨＳＶ衣壳冷冻电镜结构的分辨率从１５??人提高到６人左右［１６１－１６４］。并且最近，也报道了人巨细胞病毒（Ｈｕｍａｎ??ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ，?ＨＣＭＶ）衣壳的３．９?Ａ近原子分辨率结构［１４８］。而运用分块重构??算法和校正埃瓦尔德球效应相结合的操作，研究人员成功获得了?ＨＳＶ?３．１?Ａ超高??原子分辨率衣壳结构，为衣壳的稳定性和组装机制研究提供了依据。在如此高的??分辨率下，可以很轻易的从头搭建原子模型，进而可以指导治疗药物的合理设计??和抗ＨＳＶ的治疗策略。??第二个实例是核质大ＤＮＡ病毒（ＮＣＬＤＶｓ）中的草履虫小球藻病毒??（Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ?ｂｕｒｓａｒｉａｃｈｌｏｒｅｌｌａ?ｖｉｒｕｓ，ＰＢＣＶ－１）的衣壳结构，这种病毒衣壳在形??态上比ＨＳＶ衣壳直径更大（￣１９０?ｎｍ）以及病毒衣壳的潜在柔性都更加阻碍了结??构解析高分辨率的获取［１４７，?１５１］。ＰＢＣＶ－１是藻类脱氧核糖核酸病毒科，氯病毒??属的一个成员［１６５］，它有
本文编号：2951411
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：202 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．４?ＡＳＦＶ结构模式图（源自Ｖｉｒａｌｚｏｎｅ数据库）??Ｆｉｇｕｒｅ?１．４?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ＡＳＦＶ?ｐａｒｔｉｃｌｅ??
?第１章绪论???Ｕｎｋｎｏｗｎ?Ｖｉｒｕｓ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ??（３４％）?（２４％）??Ｏｔｈｅｒ??Ｖｉｒａｌ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ??ｄｅｆｅｎｓｅ??ｅｖａｓｉｏｎ?（３％）?Ｅｎｔｒｙ?Ｇｅｎｏｍｅ?ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ??（４％）?（６％）??图１．８?ＡＳＦＶ病毒蛋白的功能分类【９０Ｊ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．８?Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ?ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＡＳＦＶ?ｖｉｒｉｏｎ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ??在ＡＳＦＶ蛋白质组中鉴定的病毒蛋白被分为以下功能类别．？病毒结构与形态发生（ｐ７２，??ｐｌ５０，?ｐ３７，?ｐ３４，?ｐｌ４，?ｐ５，?ｐ３５，?ｐｌ５，?ｐ８，?ｐＳ２７３Ｒ，?ｐｌ７，?ｐＥ１８３Ｌ，?ｐ４９，?ｐＥ１２０Ｒ，??ｐｌＯ?和?ｐＡ１０４Ｒ）；病毒转录与?ＲＮＡ?修饰（ｐＢ９６２Ｌ，?ｐＤ１１３３Ｌ，ｐＮＰ１４５０Ｌ，?ｐＥＰ１２４２Ｌ，??ｐＧ１３４０Ｌ，ｐＱ７０６Ｌ，ｐＮＰ８６８Ｒ，ｐＣ４７５Ｌ，ｐＨ３５９Ｌ，ｐＤ２０５Ｒ，ｐＤ３３９Ｌ，ｐＥＰ４２４Ｒ?和?ｐＣ１４７Ｌ）；??维持基因组完整性（ｐ０１７４Ｌ，?ｐＮＰ４１９Ｌ，?ｐＥ２９６Ｒ?和?ｐＥ１６５Ｒ）；病毒入侵（ｐｌ２，ｐＥ２４８Ｒ??和ｐＥ?１９９Ｌ）；逃避宿主防御（ｐＥＰ４０２Ｒ和ｐＡ２２４Ｒ）；其他己知蛋白质（ｐＲ２９８Ｌ，?ｐＢ?１１９Ｌ，??ｐ２２，?ｐ３２，?ｐｌｌ．５，?ｐＥＰ１５２Ｒ?和?ｐＨ３３９Ｒ）；未知蛋白质（ｐＭ１２４９Ｌ，?ｐＣＰ１２３Ｌ，ｐＣ１２９Ｒ，??ｐＣ７１７Ｒ，?ｐＩ１７７Ｌ，?ｐＫ１４５Ｒ，?ｐＫ４２１Ｒ，?ｐＥ１４６Ｌ，?ｐＦ３１７Ｌ，?ｐＨ２４０Ｒ，?ｐＣＰ
?第１章绪论???白的方向性和衣壳蛋白间二硫键的形成有助于ＨＳＶ衣壳的组装［１５５］。但由于缺??乏对ＨＳＶ衣壳的原子描述，衣壳组装的分子基础仍然很难找到。??Ｈｅｘｏｎ?（Ｃ－Ｈｅｘ）?Ｈｅｘｏｎ?（Ｅ－Ｈｅｘ＞?▲?Ｔｒｉｐｌｅｘ?▲?ＶＰ２３－１?▲?ＶＰ１９Ｃ??暑?Ｈｅｘｏｎ?（Ｐ－Ｈｅｘ）?Ｏ?Ｐｅｎｔｏｎ?（Ｐｅｎ）?Ｗ?ＶＰ２６?Ａ?ＶＰ２３－２??图１．１３?ＨＳＶ－２?Ｂ型衣壳３．１?Ａ分辨率结构丨１５５】??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１３?Ａ?３．１－Ａ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ＨＳＶ－２?Ｂ?ｃａｐｓｉｄ??二十多年来，许多研究者的努力已将ＨＳＶ衣壳冷冻电镜结构的分辨率从１５??人提高到６人左右［１６１－１６４］。并且最近，也报道了人巨细胞病毒（Ｈｕｍａｎ??ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ，?ＨＣＭＶ）衣壳的３．９?Ａ近原子分辨率结构［１４８］。而运用分块重构??算法和校正埃瓦尔德球效应相结合的操作，研究人员成功获得了?ＨＳＶ?３．１?Ａ超高??原子分辨率衣壳结构，为衣壳的稳定性和组装机制研究提供了依据。在如此高的??分辨率下，可以很轻易的从头搭建原子模型，进而可以指导治疗药物的合理设计??和抗ＨＳＶ的治疗策略。??第二个实例是核质大ＤＮＡ病毒（ＮＣＬＤＶｓ）中的草履虫小球藻病毒??（Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ?ｂｕｒｓａｒｉａｃｈｌｏｒｅｌｌａ?ｖｉｒｕｓ，ＰＢＣＶ－１）的衣壳结构，这种病毒衣壳在形??态上比ＨＳＶ衣壳直径更大（￣１９０?ｎｍ）以及病毒衣壳的潜在柔性都更加阻碍了结??构解析高分辨率的获取［１４７，?１５１］。ＰＢＣＶ－１是藻类脱氧核糖核酸病毒科，氯病毒??属的一个成员［１６５］，它有
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