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Waddington景观模型对细胞发育的建模

发布时间:2018-10-30 10:46
【摘要】:后生动物的细胞发育过程曾经认为是一个不可逆的过程。最近几年关于iPS (诱导多潜能干细胞)和不同细胞类型转分化的研究,彻底动摇这一观点,并呼唤对发育和重编程的新的机制性的理解。虽然已经有不少基于布尔网络和微分方程的数学模型提供了对细胞发育的一些一般的机制性理解,但是对于重编程实验的理论建模依旧很少。另一方面,重编程实验的涌现使人们重新重视了上个世纪50年代胚胎发育生物学家Waddington提出的发育景观。虽然它只是一个隐喻,但其形象地描述了细胞的自发的层次分叉过程并隐含了细胞类型之间转换的可能性,从而作为一个整体框架最近被广泛应用来解释细胞发育和重编程。受此观念启发,出现了一些开拓性的对发育景观进行理论研究的工作。在构造景观中,之前的工作仅假设一个参数的变化来代表发育过程,并没有解释其合理性。在此之外,这些工作也仅仅是构建了一个一步分叉的景观。本文扩展了最近几年关于理解细胞发育的理论建模,特别是对之前的两基因景观的进行了进一步深入的研究。从布尔网络,随机微分方程,和景观模型三个层次出发,系统理论性地解释了中枢神经发育的过程,并提供了一些关于最优重编程策略的建议。不同于之前的工作,我们将布尔网络和随机模拟统一地联系起来了。对于发育景观,我们发现通过熵增率的单调增加可以用来说明某些参数变化过程可以代表细胞发育过程。我们还构建了中枢神经系统发育的两步分叉的发育景观,并研究其转分化机制。我们的工作提供了一系列的有趣的结论。特别地,本文指出在一定条件下,细胞转分化可以直接完成,不需要经过干细胞中间状态;另外,本文预测的从星型或小突细胞到神经细胞的转换受到诱导基因和基因加入的顺序的影响。这些预测结论部分得到了最近的一些重编程实验的证实,并将指导将来的重编程实验。
[Abstract]:The process of cell development in metazoan was once considered an irreversible process. In recent years, studies on iPS (inducible multipotential stem cells) and transdifferentiation of different cell types have completely shaken this view and called for a new institutional understanding of development and reprogramming. Although many mathematical models based on Boolean networks and differential equations have provided some general institutional understanding of cell development, theoretical modeling of reprogramming experiments is still rare. On the other hand, the emergence of reprogramming experiments has made people pay more attention to the developmental landscape proposed by embryonic development biologist Waddington in the 1950s. Although it is only a metaphor, it vividly describes the spontaneous hierarchical bifurcation of cells and implies the possibility of conversion between cell types, which has recently been widely used as a holistic framework to explain cell development and reprogramming. Inspired by this idea, some pioneering research work on developmental landscape appeared. In the tectonic landscape, the previous work only assumed a parameter change to represent the development process, and did not explain its reasonableness. In addition, the work is only a one-step bifurcation of the landscape. This paper extends the theoretical modeling of understanding cell development in recent years, especially the further research on the landscape of the previous two genes. From the three levels of Boolean network, stochastic differential equation and landscape model, this paper systematically explains the development process of central nervous system and provides some suggestions on optimal reprogramming strategy. In contrast to previous work, we United Boolean networks with random simulations. For the developmental landscape, we find that the monotone increase of entropy rate can be used to explain that some parameter change process can represent the cell development process. We also constructed a two-step developmental landscape of the central nervous system and studied its transdifferentiation mechanism. Our work provides a series of interesting conclusions. In particular, this paper points out that under certain conditions, cell transdifferentiation can be completed directly, without the need to go through the intermediate state of stem cells. In addition, the predicted transition from star to neuron is affected by induced genes and the order in which genes are added. These predictions are partly confirmed by some recent reprogramming experiments and will guide future reprogramming experiments.
【学位授予单位】:华东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R363

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本文编号:2299784

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