肠上皮细胞编码microRNAs在轮状病毒感染及肠道耐受中的作用与相关机制研究

发布时间：2018-12-06 07:55

【摘要】：肠道不仅是消化、吸收营养物质的场所,而且具有重要的免疫功能。肠道粘膜免疫系统由多种固有免疫细胞及适应性免疫细胞组成。在多种免疫细胞与肠道微生物之间有一层被称为肠上皮细胞的单层屏障细胞。近年来文献逐步揭示,IEC不仅仅是一层物理障碍,其在肠道病毒感染、炎症应答等病理过程及维持肠道功能自稳方面扮演重要角色,是整个肠免疫系统的重要组成部分。肠上皮细胞直接与外界环境接触,在定植了数量巨大的共生菌的同时,也是多种病毒、细菌、寄生虫等病原体攻击的靶细胞。譬如,IEC是导致新生儿严重腹泻的轮状病毒的主要靶细胞。其次,IEC与专职APC一样,表达包括TLR、NOD、RIG-1等各种模式识别受体,可以识别、应答多种微生物,分泌细胞因子,发挥免疫调节功能。小鼠的在体实验表明,肠道的自稳需要IEC细胞对共生菌信号有效和适当的识别。肠道上皮细胞分泌的TSLP、TGF-β等细胞因子“教育”树突状细胞、巨噬细胞等肠道固有免疫细胞,发挥免疫调节功能。同时,IEC通过诸如BAFF等细胞因子直接影响T、B细胞的功能,从而影响整个肠免疫反应。IEC作为最早的应答细胞,其损伤或功能失调是很多肠道的疾病起始因素。综上,肠道的炎症与自稳中具有重要地位。 microRNA (miRNA)是近年来发现的能够在转录后水平调节基因mRNA表达的一组非蛋白编码小RNA分子,是调控功能基因表达的重要分子,在生物体的发育、分化、免疫应答、肿瘤发生多种生命过程中发挥着十分重要的作用。miRNA对基因表达的调控作用区别于其他调节因素“有”或“无”的调节特点,主要表现为在数量和程度上影响其靶基因水平,执行较柔和、精细的调节。 已有文献表明,在HCV、HIV、流感等病毒感染以及多种炎症性疾病中,miRNA都以不同的机制发挥着重要的作用。鉴于miRNA广泛的生物调节功能,我们推断,肠道各种细胞编码miRNA必然参与了肠道稳态免疫平衡的精细调节。而肠上皮细胞,作为肠道细胞的重要部分,其编码的miRNA可能在多种肠道疾病中扮演着重要角色。最近文献与我们的判断不谋而合,在肠上皮细胞特异敲除miRNA生物生成的关键酶Dicer后,多种细胞因子,如TSLP、RELMβ表达失调,导致肠道T细胞亚群的失调及肠道内环境失衡。表明,肠上皮编码miRNA是肠道粘膜免疫的重要调节分子。新生儿所特有的肠道疾病,譬如轮状病毒导致的腹泻及严重致死的坏死性小肠结肠炎等发病机理及免疫学机制是我们兴趣所在。基于以上研究背景和设想,我们研究肠上皮细胞编码miRNA在轮状病毒感染以及发育相关炎症中的调节作用。 在第一部分中,我们研究了在轮状病毒感染中,细胞编码miRNA的表达谱变化及对于轮状病毒复制的影响。结合预测,初步筛选出有一定抑制病毒复制功能的2个miRNA(miR-512-5p、miR-490-3p),加深了对轮状病毒与宿主的相互作用的理解,也为抗轮状病毒药物的开发提供了新的靶点。 在第二部分中,完整地研究了肠道炎症应答随年龄的动态变化。发现介导炎症应答的miR-146a及miR-155在肠上皮细胞发育中呈现动态的组成性变化。体外实验初步揭示,上调的miR-146a通过调节IRAK-1的方式介导肠上皮层的免疫耐受。主要在新生期发挥作用。miR-155通过调控IKKε的方式介导肠上皮层的耐受,主要在肠道由未成熟期到成熟期中发挥作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R373

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本文编号：2365704