代谢组学在疾病预测诊断以及疗效评价中的应用研究

发布时间：2019-08-26 20:50

【摘要】：转化医学的目标是将基础研究的成果快速、有效的转化为临床实际应用。对于西方医学,需要发展对疾病诊断更为灵敏的临床指标；而对于中医诊断,亟待找到能为抽象的症状予以客观描述的量化指标。本文将代谢组学方法应用于筛选疾病相关潜在生物标志物。代谢组学包括代谢靶标分析和代谢指纹谱两种手段,代谢靶标分析针对已有先验知识的特定代谢循环进行深入研究,而代谢指纹谱可用于发现潜在生物标志物。 1.含硫氨基酸循环定量应用于糖尿病肾病研究。高半胱氨酸与慢性肾功能衰竭密切相关,但其是否是独立的疾病相关因素仍存在争议。为了研究高半胱氨酸及其代谢物与糖尿病肾病的关系,本文发展了基于HPLC-MS/MS血浆中8种含硫氨基酸的测定方法。对西医Mogensen分期以及中医辨证分型的患者体内含硫氨基酸含量进行测定,筛选了糖尿病肾病的早期诊断相关潜在生物标志物,并通过ROC曲线分析得到诊断临界浓度。本文创新性的将含硫氨基酸与西医临床生化、中医量化的症状进行相关研究,并发现腺苷同型半胱氨酸在表征西医分期和中医分型病理变化的效果优于高半胱氨酸,说明它更可能成为糖尿病肾病诊断的辅助指标。含硫氨基酸定量研究也被应用于中药糖肾方的疗效评价,发现干预治疗改善了患者的甲基化和氧化应激水平。以含硫氨基酸代谢为靶标的分析可应用于糖尿病肾病的病理机制、预测诊断和疗效评价研究。 2.代谢指纹谱应用于脑梗塞研究。目前临床往往缺乏对于脑梗塞快速诊断的生化指标而延误治疗。本文发展了UPLC-TOF MS血清代谢指纹谱测定方法,采用层级PLS首先构建脑梗塞组和对照组的PLS-DA模型,筛选得到12个潜在生物标志物,发现脑梗塞与一碳代谢、脂肪酸代谢以及甾体激素代谢紊乱相关；进而对中医阴、阳类证进行了判别研究发现了14种与分型相关的潜在生物标志物。PCA结果显示,脑梗塞患者经治疗后体内代谢趋于正常化。创新性的将PLS-KNN预测模型应用于脑梗塞患者的预测,准确率达到100%,具有良好的应用前景。代谢指纹谱在脑梗塞的诊断生物标志物筛选中具有很大的优势,有助于指导临床的诊疗。 3.代谢指纹谱应用于三聚氰胺毒理研究。三聚氰胺事件造成大量婴儿肾结石甚至死亡,但是其毒性机制仍不清晰。本文建立了不同剂量三聚氰胺干预的大鼠模型,应用UPLC-TOF MS得到血浆以及尿液代谢指纹谱。根据血浆、尿液的PCA多元统计分析,发现三聚氰胺对于大鼠体内代谢的干预呈时间和剂量依赖性的特点。进一步对三聚氰胺干预组与正常组大鼠的血浆和尿液建立PLS-DA模型,发现血浆中15个、尿液中19个与三聚氰胺相关的潜在生物标志物,表明肾毒性的产生可能与花生四烯酸、嘌呤嘧啶、磷酸戊糖的代谢紊乱相关。代谢指纹谱也可被应用于三聚氰胺干预的毒性的机制研究。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R341

【共引文献】

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本文编号：2529547