免疫代谢研究进展
【图文】：
激活淋巴细胞或其他免疫细胞，引发其对病原体或有害物质的免疫清除反应。疾病的不同时期、组织内在环境的改变及产生细胞因子的变化等会诱导出不同类型的巨噬细胞。其中LPS等Toll样受体激动剂可以促进Ⅰ型巨噬细胞(M1)的活化，M1通过分泌促炎因子、诱生型一氧化氮合酶、活性氧等物质介导机体抗细菌、病毒感染及抗肿瘤免疫。而细胞因子IL-4、IL-13等诱生的Ⅱ型巨噬细胞(M2)，主要发挥着抗炎及促进组织损伤修复的作用［7］。激活的M1与M2在代谢途径中表现出了显著的差异性。M1主要通过无氧糖酵解途径来产生能量(图1)，而M2主要依赖于有氧氧化途径(图1)。M1发挥抗菌效应时所处的缺氧微环境决定了这类巨噬细胞对于能量代谢途径的选择。在这一条件下，糖酵解这种无氧代谢过程产生能量的速率可以满足巨噬细胞能量的快速消耗［8］。此外，糖酵解代谢途径对于M1抗菌活性物质活性氧(Ｒeactiveoxygenspecies，ＲOS)的生成具有重要意义。经Toll样受体激动剂刺激后，碳水化合物激酶(Carbohyd-ratekinase-likeprotein，CAＲKL)表达受到抑制，CAＲKL调控的磷酸戊糖途径增强，大量的糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖/6-磷酸果糖进入该代谢途径［9］。磷酸戊糖途径产生的NADPH为NADPH氧化酶的生成提供了原料，从而促进了ＲOS和NO的合成，并且保证细胞内还原性谷胱甘肽的产生，避免ＲOS的自发性氧化作用对巨噬细胞自身的损伤［10］。M2巨噬细胞在活化时的耗氧量有明显的增加。当细胞内的氧化磷酸化受到抑制时，M2的活化也受到影响。氧化磷酸化为M2提供了大量能量，使其能更好地发挥组织损伤修复功能［11］。此外，M2巨噬细胞还能有效地进行脂肪酸代谢，过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor
图2T细胞代谢方式Fig．2MetabolismofTcell葡萄糖发酵途径代谢葡萄糖以摄取能量，这种现象被称为“Warburg”效应。Warburg效应最早是在肿瘤代谢中提出的，这种高酵解活性可以产生大量的有机物分子，为细胞的增殖分化提供原料。在T细胞活化过程，除糖代谢途径发生改变之外，其他的代谢通路也发生着转变，这其中比较重要的代谢转变就是谷氨酸盐的代谢增强。与糖代谢产生能量的方式不同，谷氨酸盐需要通过线粒体的三羧酸循环来产生能量［14］。T细胞活化后，糖酵解的终产物丙酮酸盐主要进入磷酸戊糖途径，此时谷氨酸盐代谢增强有利于补充三羧酸循环，从而保证细胞内存在有足够的三羧酸循环中间产物用于脂质等生物大分子的合成。此外，谷氨酸盐还可以为非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源［17］。作为静息状态下的T细胞亚群，记忆性T细胞的代谢方式与初始型T细胞相似，主要依赖于有氧氧化(图2)。然而，记忆性T细胞表现出了较高的线粒体效率，即较大的线粒体呼吸可用容量［18］。在处于高负荷、营养匮乏等不良环境中，细胞可以利用其储备资源去产生更多的能量，提高细胞的活力。鉴于这种特性，，在记忆性T细胞第二次接触到抗原后，线粒体可以迅速产生大量能量以满足细胞自身的生物合成［19，20］。5免疫代谢对免疫细胞功能的影响调控代谢的关键酶与免疫细胞功能基因的表达相关，它们可以作为ＲNA的结合蛋白，调控靶ＲNA的转录［21］。许多参与代谢反应(如TCA循环、糖酵解、磷酸戊糖途径)的关键酶分子已被证实具有这种功能。Chang等［22］发现，糖酵解反应酶GAPDH可以结合到富含AU的mＲNA3'UTＲ端，调控细胞因子的转录后翻译，当用siＲNA干扰细胞内GAPDH的表达时，IFN-γ的含量有所提高。进一步研究证实?
【作者单位】： 复旦大学上海医学院免疫学系;
【基金】：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(博导类)(20120071110046) 国家自然科学基金面上项目(81273215)
【分类号】：R392
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