Krǔppel-like factor家族成员KllfO对巨噬细胞分泌炎症因子的调控研究

发布时间：2019-10-30 10:41

【摘要】：巨噬细胞是固有免疫反应重要的效应细胞,在特异性免疫发挥作用前对机体防御病原微生物中起着重要的作用,同时也是一类主要的抗原递呈细胞,是连接固有免疫和适应性免疫的枢纽,在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。最近的研究主要把巨噬细胞分为两类,一类称为经典激活的巨噬细胞,即M1；另一类称为选择激活的巨噬细胞,即M2。骨髓细胞可以在GM-CSF和M-CSF的诱导条件条件下,分别形成两种类似于M1和M2的表型,在这里我们称之为GM-BMM和M-BMM。 GM-BMM可以产生大量的炎症因子,可以介导对病原菌的抵抗；而M-BMM可以分泌抑炎因子,有助于帮助机体进行组织修复和重建。M-BMM在用LPS刺激时,会有一种高表达IL-10低表达IL-12的状态,但是这种状态是特别是IL-12的调控是如何形成的,一直未有研究。 KLF家族是一类锌指蛋白转录因子家族,在其C末端或者接近C末端包含由3个C2H2锌指结构组成的高度保守的DNA结合区域。通过调控基因的转录,KLFs能够在多种生理或者病理过程中发挥功能。Klf10属于Kriippel类转录因子家族,其最初被描述为转化生长因子p诱导的早期基因-(TIEGl,transforming growth factor-beta inducible early gene1)。我们的研究发现K1f10在M-CSF诱导的骨髓来源的小鼠原代巨噬细胞中能够调节IL-12p40的表达,IL-12p40作为IL-12p70和IL-23的共同亚基,在细胞因子的调节网络中起着重要的作用。K1f10基因敲除小鼠中IL-12p40的表达明显上调。而我们通过流式细胞术分析发现K1f10对巨噬细胞表面的一些特定分子标志并没有明显影响,暗示了K1f10并没有影响到巨噬细胞的分化。此外,我们发现Klf家族中与K1f10高度同源的另外一个成员Klf11也能协同K1f10一起来调控IL-12p40的表达。深入的机制的研究发现K1f10能够通过结合到IL-12p40启动子的CACCC位点来抑制其转录。同时我们发现在K1f10敲除小鼠中,CCAAT/增强子结合蛋白-α(C/EBP-a)和干扰素调节因子8(IRF8)都受到了明显影响,这两个基因都被报道过能够调控IL-12p40的表达,因此K1f10可能通过调节C/EBP-a和IRF8来间接调控IL-12p40的合成。接下来我们发现在一个用LPS诱导的小鼠内毒素休克模型中,K1f10敲除小鼠也有着上调的IL-12p40的表达。综上,我们在巨噬细胞中找到了一种新的调控IL-12p40的转录因子K1f10,进一步完善了IL-12p40的调控网络,并对K1f10在固有免疫及炎症反应中的作用的进一步研究提供一些新的启示。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R392

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本文编号：2553797