脂肪间充质干细胞免疫抑制性能的调控及机制研究

发布时间：2020-03-18 14:14

【摘要】：近年来,间充质干细胞(MSCs)广泛应用于组织工程和再生医学领域。既往认为,MSCs是通过分化为功能细胞替代局部受损细胞的方式发挥对受体的治疗作用。但随着对其生物学性能了解的深入,人们发现MSCs具有免疫抑制性能,能分泌多种免疫调控因子,介导巨噬细胞转变为抗炎性反应表型,从而改善损伤组织局部免疫微环境,促进组织再生修复。脂肪来源间充质干细胞(ASCs)具有体内储量大,易获取,增殖能力强等优势,在组织工程领域中的应用逐渐展现出巨大潜力。因此,本论文尝试用两种不同的手段对ASCs免疫抑制性能进行调控并对其作用机制进行探讨,以期为ASCs在组织修复领域的深入研究及临床应用提供了一个新的思路与理论依据。生物材料表面不仅可以为细胞提供迁移和生长的结构支撑,还可以提供特定的理化刺激调控细胞表型,进而改善局部组织微环境。纤维取向作为纤维基生物材料的关键材料学因素之一,对细胞具有重要的调控作用。因此,本论文首先研究了静电纺丝纤维取向对ASCs免疫抑制性能的影响及其分子机制。结果表明,相比于具有随机取向的纤维,具有相同取向的纤维能促进ASCs表达多种免疫调控因子(如PGE_2、TSG-6等),并进而诱导dTHP-1细胞向抗炎性反应表型(M2型)巨噬细胞极化。进一步研究揭示FAK-ERK1/2和YAP/TAZ信号通路参与介导具有相同取向的纤维对ASCs免疫抑制性能的调控。miRNA-146a是首个被发现在免疫系统中具有调节作用的微小RNA(mi RNA),其在先天性及适应性免疫细胞的分化及功能中发挥着至关重要的调控作用。mi RNA海绵是一种能“吸附”特定miRNA家族的miRNA反义序列,可有效下调靶mi RNA的含量。因此,本论文针对miR-146a设计并构建了特异性miRNA海绵,将其转入ASCs中下调miR-146a的表达。我们发现,miR-146a的下调能促进ASCs表达多种免疫调控因子(如TSG-6、IDO等)和趋化因子(如MCP-1),并进而促进dTHP-1细胞的迁移及诱导其向抗炎性反应表型(M2型)巨噬细胞极化。另外,miR-146a的下调还能刺激ASCs表达与成骨相关的基因(如ALP、Runx2等),诱导ASCs合成碱性磷酸酶及沉积钙结节,使其向成骨方向分化。
【图文】：

间充质干细胞MSCs 是一组异质性的非造血干细胞，可以分化成中胚层细胞和非中胚层细细胞治疗协会对 MSCs 作出以下概括性定义[2]：（1）在标准培养条件下，M对塑料底物的贴附性能，形态上呈纺锤形的成纤维细胞状，，且在体外没有任子、细胞因子的添加下能够正常扩增；（2）表达间质细胞标志物 CD73、CD95，不表达或极低水平表达主要组织相容性复合物Ⅱ类细胞表面受体 HLA-D达造血细胞标志物 CD45、CD34 和 CD14；（3）在标准诱导方法下，能够分、软骨和脂肪细胞。此外，MSCs 不表达抗原呈递和淋巴细胞协同刺激表面D40、CD80、CD86 等，使其具有低免疫原性的特性，从而使 MSCs 在同种移植过程中避免由宿主免疫系统引发的排斥反应[3]。通常获取 MSCs 的主要来源是骨髓、脂肪组织和脐带血（图 1-1）。此外，从4]，滑液[5]，扁桃体[6]，甲状旁腺[7]和骨骼肌[8]中也能获取 MSCs。

华南理工大学硕士学位论文.3 间充质干细胞的作用途径最初，间充质干细胞被认为通过表达造血干细胞黏附受体和分泌多种促造血细殖和分化的细胞因子，为造血干细胞提供生长微环境，调控造血细胞的分化、成熟来，逐渐认识到 MSCs 具有多向分化潜能的能力，可以通过自身分化替代损伤的和组织；最近，研究表明细胞通过分泌多种生物活性因子如营养因子及抗凋亡因导受损细胞修复，从而发挥其治疗效果，达到限制组织破坏和促进组织修复的目图 1-2）。其可能机制包括：（1）调节过度炎症反应和免疫反应的相关基因；（2）营养微环境促进组织内源性干细胞/祖原细胞的增殖和分化；（3）传递线粒体和微NA 等小泡成分。
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R329.2

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本文编号：2588826