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正常及MPTP帕金森病模型小鼠苍白球orexin-B的电生理效应及其受体机制

发布时间:2020-05-02 19:05
【摘要】:Orexins是下丘脑分泌的一类神经肽,目前已知在机体参与多种生理功能的调控。苍白球是基底神经节环路的关键核团,对运动功能的调控发挥重要作用。有研究报道苍白球电活动的变化与帕金森病相关。形态学显示苍白球接受orexin能纤维投射并表达orexin受体(orexin receptor,OXR)。目的:探究在正常及MPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)帕金森病模型小鼠苍白球orexin-B的电生理效应及其受体机制。方法:本实验采用在体细胞外电生理记录、免疫组织化学染色以及行为学测试等实验方法。结果:1.正常小鼠共记录到67个苍白球神经元,平均放电频率为6.13±0.58Hz。苍白球神经元放电模式分为三类,其中45个(67.16%)呈现规则放电,18个(26.87%)呈现不规则放电,4个(5.97%)呈现簇状放电。2.在正常小鼠苍白球神经元微压力注射0.1μM的orexin-B,记录到的45个神经元中,有29个神经元的放电频率由6.84±1.11Hz显著升高至8.65±1.11Hz(t=-8.85,P=0.000)。放电频率平均升高53.33±8.88%,与注射生理盐水的对照组相比,差别具有显著统计学意义(z=-4.72,P=0.000)。并且orexin-B对苍白球神经元的兴奋效应与其基础放电频率呈负相关(r=-0.67,P=0.000)。进一步分析放电模式的CV(coefficient of variation)值和FF(fano factor)值,加药前后CV值(加药前:0.75±0.10;加药后:0.81±0.14;t=-0.98,P=0.34,n=29)和FF值(加药前:0.62±0.23;加药后:0.89±0.36;t=-0.14,P=0.31,n=29)没有显著变化。3.在正常小鼠苍白球记录到的22个神经元,微压力注射0.01m M的OX2R阻断剂TCS-OX2-29只使其中3个神经元的放电频率由3.75±0.86Hz降低至3.32±1.12Hz(超过均数±2倍标准差),但加药前后差异不显著(t=1.48,P=0.28)。TCS-OX2-29对其他19个苍白球神经元的放电频率没有明显影响(加药前:5.53±0.68Hz;加药后:5.69±0.68Hz,t=-1.15,P=0.27)。放电频率平均变化4.17±2.75%,与生理盐水组相比差别无统计学意义(z=-1.06,P=0.29)。TCS-OX2-29对神经元CV值(加药前:0.94±0.14;加药后:1.04±0.20;t=0.97,P=0.35,n=19)和FF值(加药前:0.58±0.21;加药后:0.57±0.17;t=0.018,P=0.99,n=19)均无明显改变。4.在正常小鼠记录到的9个对orexin-B有反应的苍白球神经元,单独给予orexin-B使苍白球神经元放电频率由3.28±0.51Hz升高至5.22±0.76Hz,平均升高62.61±13.36%。待神经元放电完全恢复后,再联合给予orexin-B和TCS-OX2-29,放电频率由2.91±0.70Hz升高至3.36±0.77Hz,平均升高18.11±7.23%,与单独给予orexin-B组相比差异显著(z=-2.34,P=0.019)。5.在MPTP帕金森病模型小鼠共记录到32个苍白球神经元,平均放电频率为4.60±0.49Hz,与正常小鼠相比明显减慢,差别具有统计学意义(t=2.02,P=0.047)。帕金森病模型小鼠苍白球神经元自发放电也有三种模式,其中16个(50.00%)表现为规则放电,13个(40.62%)表现为不规则放电,3个(9.38%)表现为簇状放电。与正常小鼠相比,MPTP模型小鼠不规则放电和簇状放电所占百分比有增加趋势,规则放电所占百分比有减少趋势,但统计分析后没有明显差异(?2=3.02,d.f.=2,P=0.22)。6.在MPTP帕金森病模型小鼠,微量注射0.1μM orexin-B使记录到的18个苍白球神经元中的14个神经元的放电频率由4.78±0.57Hz升高至6.81±0.72Hz(t=-7.70,P=0.000),平均升高48.14±8.21%。与生理盐水组相比,orexin-B对苍白球神经元的兴奋效应具有显著差异(z=-3.34,P=0.000)。分析显示orexin-B对放电模式CV值(加药前:0.93±0.11;加药后:0.86±0.12;t=0.83,P=0.42,n=14)和FF值(加药前:0.40±0.10;加药后:0.33±0.12;t=1.17,P=0.26,n=14)均没有明显影响。7.在MPTP模型小鼠共记录到14个苍白球神经元,微压力注射TCS-OX2-29使其中3个神经元的放电频率由6.33±2.26Hz降低至3.77±1.37Hz(超过均数±2倍标准差),放电频率有所降低但没有统计学差异(t=2.79,P=0.11)。TCS-OX2-29对其他11个苍白球神经元放电频率没有明显改变(加药前:4.66±1.02Hz;加药后:4.46±1.17Hz,t=0.26,P=0.81)。分析显示加药前后放电模式CV值(加药前:1.12±0.20;加药后:1.09±0.16;t=0.38,P=0.71,n=11)和FF值(加药前:0.76±0.33;加药后:0.66±0.21;t=0.76,P=0.47,n=11)均无显著差异。8.Orexin-B对正常及MPTP帕金森病模型小鼠苍白球神经元的兴奋效应没有显著差别(z=-0.09,P=0.93)。9.在小鼠行为学爬杆测试中,苍白球双侧微量注射orexin-B的小鼠与注射生理盐水的小鼠相比,转头时间(T-turn time)显著降低(t=2.38,P=0.03),并且爬杆时间(T-LA time)也显著降低(t=5.12,P=0.000)。在旷场实验中,双侧苍白球注射orexin-B可以增加MPTP帕金森病模型小鼠运动总距离。10.采用免疫组织化学染色方法,在正常及MPTP帕金森病模型小鼠苍白球神经元上均观察到OX2R的表达,并且表达量没有显著变化(z=-1.17,P=0.24)。结论:Orexin-B可以增加正常及MPTP帕金森病模型小鼠苍白球神经元放电频率,其兴奋效应主要通过OX2R实现。TCS-OX2-29只能抑制少量苍白球神经元自发放电频率,提示内源性orexins很少通过OX2R调节苍白球神经元自发放电。行为学测试提示苍白球orexin-B可改善小鼠运动行为。此外,本实验电生理学和形态学结果显示正常和帕金森病模型小鼠苍白球orexin-B和OX2R的功能和表达无明显差异,为今后进一步深入研究苍白球orexins作为抗帕金森病的潜在的治疗靶点提供了一定的理论和实验依据。
【学位授予单位】:青岛大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R742.5;R-332

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本文编号:2647397

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