Raf激酶抑制蛋白RKIP负向调控炎症小体的活化

发布时间：2020-05-17 09:58

【摘要】：炎症小体是细胞内多种蛋白质组成的蛋白复合物,主要由受体蛋白,接头蛋白ASC和前体半耽氨酸天冬氨酸特异蛋白酶(pro-caspase1)组成,能够调控炎性的pro-caspase1的活化,并酶解活化前炎症细胞因子IL-1β和IL-18,引起宿主的炎症反应,抵抗病原微生物的入侵。目前研究较多的是NLRP1,NLRP3,NLRC4和AIM2炎症小体,其与多种炎症,自身免疫性疾病,代谢综合症等疾病密切相关。因此,了解炎症小体活化的机制,寻找内源性调控炎症小体发生和发展的分子,对未来炎症相关疾病的治疗具有很大的借鉴作用。已有文献报道,Raf激酶抑制蛋白RKIP通过调控Raf-1/MEK/ERK信号通路,G蛋白偶联受.体信号转导通路,NF-kB信号通路参与细胞生长、增殖、分化和肿瘤发生等多个过程。本研究发现,RKIP可以广泛性地抑制炎症小体的活化,包括NLRP1,NLRP3,NLRC4炎症小体,但不影响AIM2炎症小体的活化。当使用NLRP3的刺激物ATP,Nigericin,Alum,NLRP1的刺激物MDP,NLRC4的刺激物Flagellin刺激巨噬细胞时,RKIP缺失的巨噬细胞中caspase 1的活化明显增强,IL-1β的分泌增加。我们还构建了 Alum诱导的腹膜炎模型。研究发现,RKIP缺陷会增强腹膜炎的炎症情况,缺陷型的小鼠腹腔招募了更多的中性粒细胞和单核细胞,同时在腹腔液中检测到更多的IL-1β的分泌。同时我们发现,RKIP缺陷会引起机体对沙门氏菌的过度应答。当沙门氏菌感染小鼠时,RKIP缺陷的小鼠存活率显著降低,并且腹腔液中检测到更多的IL-1β的分泌。我们进一步发现,RKIP与NLRP3竞争性结合ASC,从而抑制NLRP3与ASC结合,影响NLRP3炎症小体的整合和活化。综上所述,RKIP负调控炎症小体的活化,为与炎症小体相关的疾病治疗提供了新的思路和治疗靶点。
【图文】：

图３．１．２邋ＲＫＩＰ不影响ＩＬ－ｌｐ和ＩＬ－１８的转录逡逑Ｆｉｕｒｅ．．ａｎｏ邋ａｅｃ－－

图３．１．３邋ＲＫＩＰ在人源巨噬细胞ＴＨＰｌ细胞系中能够抑制ＮＬＲＰ１，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４炎症小体的逡逑活化逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋３．１．３邋ＲＫＩＰ邋ｉｎｈｉｂｉｔｓ邋ｔｈｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＮＬＲＰ１，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４邋ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１．逡逑（Ａ－Ｂ）邋ＲＸＩＰ邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｄ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１邋ｃｅｌｌｓ邋ｗｉｔｈ邋ｓｉＲＮＡ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｎ邋ＴＨＰ１邋ｗｅｒｅ邋ｐｒｉｍｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ＬＰＳ，逡逑ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ，邋ｆｌａｇｅｌｌｉｎ，邋ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）邋ａｎｄ邋ＭＤＰ，邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋（ＳＮ）邋ａｎｄ邋ｃｅｌｌ邋ｅｘｔｒａｃｔｓ逡逑（Ｌｙｓａｔｅ）邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ邋（Ａ），邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ＥＬＩＳＡ邋ｆｏｒ邋ＩＬ－ｉｐ逡逑ｒｅａｌｓｅ邋（Ｂ）．邋（Ｃ－Ｄ）邋ＲＸＩＰ邋ｗｅｒｅ邋ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１邋ａｎｄ邋ｔｈｅｎ邋ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ邋ＴＨＰ１邋ｗｅｒｅ邋ｐｒｉｍｅｄ逡逑ｗｉｔｈ邋ＬＰＳ，邋ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ，邋ｆｌａｇｅｌｌｉｎ，，邋ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）邋ａｎｄ邋ＭＤＰ，邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋（ＳＮ）邋ａｎｄ邋ｃｅｌｌ逡逑ｅｘｔｒａｃｔｓ邋（Ｌｙｓａｔｅ）邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ邋（Ａ），邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ＥＬＩＳＡ邋ｆｏｒ逡逑ＩＬ－ｉｐ邋ｒｅｌｅａｓｅ．逡逑１５逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R364.5

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