CHIP在骨发生及肝癌中的作用

发布时间：2020-05-19 13:03

【摘要】：CHIP（C-terminal Hsc70-interacting protein）或者称为STUB1（STIP1homologyand U-Box containing protein1）是一个U-box类的泛素连接酶。CHIP调控许多底物泛素蛋白酶体途径的降解，并在肿瘤的增殖、迁移、免疫系统的调节以及神经退行性疾病中发挥重要作用。我们前期研究发现CHIP能够在体外调控成骨细胞的活性，然而，CHIP对骨发生及骨重塑的作用，尚未有报道。本文主要研究CHIP对骨发生的调控作用，并对机制进行探讨。对小鼠骨表型进行分析，我们发现Chip敲除小鼠骨量降低，破骨细胞数量和活性增加。我们进一步对分子机制的探索发现，TRAF6是CHIP新的底物，在Chip敲除的破骨细胞中，，TRAF6的蛋白量水平增加，RANKL诱导的磷酸化IKKα/β及IκBα增强，p65的核定位蛋白增多，NF-κB信号通路持续激活，破骨细胞的活性增加，进而导致Chip敲除小鼠的骨吸收增强以及骨量的降低。因此，在破骨细胞中，CHIP通过降解TRAF6，抑制NF-κB信号通路，在破骨细胞的形成、分化及骨吸收中起到重要的调控作用。另外，我们的研究还发现Chip敲除的小鼠的骨形成速率降低，成骨细胞的活性减弱。这提示，CHIP在骨形成中也起调控作用。因此，我们的研究揭示CHIP在骨发生及骨重塑中的重要作用，为治疗骨质疏松提供了新的药物靶点。 TRAF6介导的NF-κB信号通路在肿瘤血管的生成以及肿瘤生长中也起重要作用。我们发现在HepG2细胞中，IL-1β促进了CHIP与TRAF6的内源结合。CHIP通过泛素化降解内源TRAF6，抑制IL-1β引起的IKKα/β及IκBα磷酸化，进而抑制NF-κB的转录活性，最终抑制了NF-κB信号通路下游与炎症癌症相关基因的表达。过表达CHIP抑制了肝癌细胞HepG2的增殖及克隆形成。我们的发现提示在肝癌细胞中CHIP是一个新发现的肿瘤抑制因子。
【图文】：

模式图,软骨内成骨,模式图,初级骨化中心

蝗Π阗绂砉堑谋〔愠跫豆撬芍剩%lrimary spongiosa）（图1.1 e）。凋亡的肥大细胞留下较大的空隙，形成初级骨化中心（primary ossificationcenter）。血管以及破骨细胞进入初级骨化中心，通过破骨细胞对软骨基质的吸收，形成与骨长轴平行的空隙，其边缘为软骨基质，空隙即为初级骨髓腔。髓腔中充盈着间充质的细胞、成骨细胞以及造血细胞，即为初级骨髓（primary bone marrow）。髓腔中的成骨细胞钙化初级骨髓腔壁，生成骨组织，逐渐形成骨小梁。初级骨化中心两端的软骨细胞不断增殖，骨髓腔中的软骨机制不断被成骨细胞分泌的?

骨发生,骨量

图 1.2 骨发生及骨重塑[7]骨发生是骨组织形态的形成以及骨量逐渐增加的一个过程。当骨发生完成后，成熟的骨组织通过骨重塑维持骨量以及骨的更新。在骨发生过程中，骨吸收及骨形成是两个独立的事件，分别在骨的不同表面进行。相反的，在骨重塑过程中，破骨细胞对骨的吸收以及成骨细胞形成新骨是在骨的同一个表面进行。
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R363

【共引文献】