活性氧通过氧化RIP1蛋白进而促进肿瘤坏死因子诱导的程序性细胞坏死

发布时间：2020-06-16 13:36

【摘要】：细胞坏死是—种可调控的程序性细胞死亡,其参与到诸多生理学及病理学过程中,如:宿主抵御病毒侵染、炎症反应、组织损伤、动脉粥样硬化等。肿瘤坏死因子(TNF)是体内关键的细胞因子,能够诱导细胞发生坏死。有研究表明,活性氧簇(ROS)作为正调控因子参与到小鼠成纤维细胞系L929的程序性细胞坏死中,其能够增强细胞坏死过程中关键蛋白复合物的形成,且ROS清除剂——丁基羟基苯甲醚(BHA)及线粒体电子呼吸传递链的抑制剂——异戊巴比妥(Amytal)都能够抑制TNF诱导的细胞坏死。但是关于ROS在程序性细胞坏死中是如何行使功能并促进细胞死亡的这个问题,人们仍然知之甚少。我们通过研究发现,ROS仅参与到有氧呼吸能够被TNF增强的细胞系的程序性坏死中,且这种细胞坏死能够被BHA和Amytal抑制。同时,我们还发现在有ROS参与的细胞程序性坏死中,受体相互作用蛋白1(RIP1)能够通过三个功能性半胱氨酸感应ROS进而形成二硫键使RIP1蛋白发生多聚,这对于细胞坏死信号的传递是十分重要的。本论文初步揭示了 ROS促进程序性细胞坏死的分子机制,使人们对程序性细胞坏死的分子机制有了更深入的了解,并为临床上治疗与细胞坏死相关的疾病的研究提供了理论基础。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R329.2
【图文】：

程序性,细胞坏死,激活剂

够负调控这种死亡［１１】。随后人们逐渐发现受体相互作用蛋白１邋（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ逡逑ｐｒｏｔｅｉｎｌ，ＲＩＰｌ）和受体相互作用蛋白３邋（ＲＩＰ３）是ＴＮＦ诱导的可调控的细胞坏死逡逑中关键激酶［１２，１３］。此后，程序性坏死的诱导剂被相继报道（图１．１）。这些分子的逡逑发现以及表明细胞坏死是可调控的证据使得人们将程序性细胞坏死定义为逡逑１逡逑

程序性细胞死亡,分子机制,激酶

化【２９’３Ｇ］，这会导致邋ｃ－Ｊｕｎ邋氮末端激酶（ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓ氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅ邋ｏｘｙｇｅｎ邋ｓｐｅｃｉｅｓ，邋ＲＯＳ）的产生并诱导程序性细内的ｃＩＡＰ被抑制，例如采用凋亡调节蛋白ＳＭＡＣ的类似复结构域结合导致ｄＡＰ自动降解，这样ＲＩＰ丨蛋白就不能持续形成就会上调ＮＦ－ｋＢ诱导激酶（ＮＦ－ＫＢ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｋｉｎａｓ非经典ＮＦ－ｋＢ信号通路的激活［３２，３３］。此外，在没有ｃＩＡＰ依赖ＴＲＡＤＤ的蛋白复合物会在胞质内形成，主要由ＲＩＰＦＬＩＰ和ｃａｓｐａｓｅ８形成的异源二聚体组成，这也被成为ｃｏｐｌｅｘｌｌａ中一样，ＲＩＰ１和ＲＩＰ３能够通过被ＦＬＩＰ和ｃａｓｐａｓｅ８切并失活，而ＣａＳｐａＳｅ８形成的同源二聚体被释放出来从而Ｓ的功能或被募集的过程有缺陷或阻碍，上述过程将会诱。逡逑ＩＮＩ邋Ｉ逦ＰＵｘｒｍｍ－ｍＵｏｏ！逡逑？ｄ逦…逡逑

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