胍基丁胺水解酶参与慢性束缚应激动物模型中抑郁样行为的改变

发布时间：2020-06-17 15:20

【摘要】：研究背景:抑郁症是一种严重的神经精神疾病,作为引起死亡和残疾的十大疾病之一正严重威胁人类的健康并给家庭和社会带来巨大的精神和经济负担。据世界卫生组织估计,至2020年抑郁症将成为全球第二大疾病,此外抑郁症还是导致其他疾病的一个重要危险因素,这些疾病包括,癌症,贫血,癫痫,和心血管病。尽管抑郁症正严重威胁着人们的健康,然而目前全世界范围内对抑郁症发病机制的认识尚不够完善。考虑到抑郁症的发生可能与多个大脑区域和多种类型细胞的功能障碍有关,这也加大了研究抑郁症发病机制和开展有效抗抑郁治疗的难度。虽然目前已有的抗抑郁治疗,对大多数的患者有一定的疗效,但仍有20%-30%的患者,对各种治疗方法无反应,此外,更多的患者抗抑郁治疗效果一直不够理想。近年的研究表明,精氨酸经脱羧反应后的产物胍基丁胺参与机体情绪的调节。在啮齿类动物抑郁模型中,胍基丁胺被认为具有良好的抗抑郁作用。作为一种内源性的神经调质,胍基丁胺在脑内作用广泛(包括阻断细胞膜钙离子通道和一氧化氮合酶(NOS)和NMDA受体,激活突触后的一些受体包括烟碱受体、咪唑啉I1,I2受体、肾上腺素能α2受体、五羟色胺5-HT2A和5-HT3受体等)。虽然同氯胺酮以及单胺类抗抑郁药物一样,胍基丁胺的抗抑郁机制同样无明确定论,并且考虑到胍基丁胺在脑中广泛的生物学作用,使得研究其具体的抗抑郁机制变得更加困难,但是作为内源性物质,胍基丁胺具有在治疗抑郁症的剂量下目前尚未发现或仅有很小的副作用这一重要优点。考虑到胍基丁胺是内源性神经调质,其在体内尤其是脑内与抑郁症高度相关的脑区的合成与代谢必然与其发挥抗抑郁作用密切相关,而在这些关键脑区,各种可以改变胍基丁胺分解代谢水平的酶很有可能成为胍基丁胺抗抑郁治疗的新靶点。研究目的:研究胍基丁胺在脑内的代谢过程是否参与实验大鼠抑郁样行为的改变,并探索这一变化发生的具体脑部区域,以及改变其在关键脑区的代谢水平能否发挥抗抑郁作用。研究内容:(1)外源性给予胍基丁胺对慢性束缚应激(CRS)大鼠的抑郁样行为的影响建立实验大鼠CRS模型,将SD(Sprague Dawley)大鼠随机平均分为对照组(control)、慢性束缚应激组(CRS)和CRS加胍基丁胺给药组(CRS+agmatine)。给药组通过腹腔注射给予外源性的胍基丁胺,通过开放矿场和强迫游泳实验,观察胍基丁胺对CRS大鼠的抑郁样行为的影响。(2)验证胍基丁胺水解酶(AGMAT)在大鼠抑郁相关脑区的表达及经CRS后的改变通过使用免疫荧光技术,对实验大鼠海马区和前额叶皮质的组织切片进行观察。通过western-blot,分别对对照组(control)和慢性束缚应激组(CRS)海马区和前额叶皮质区组织中AGMAT进行定量分析,观察CRS对其表达的影响。(3)通过使用AAV干扰CRS组大鼠海马区AGMAT的表达,观察对CRS大鼠抑郁样行为的影响将实验大鼠随机分为对照组(control-eGFP),慢性束缚应激组(CRS-eGFP)和经过AAV注射shRNA干扰AGMAT表达的束缚应激组(CRS-shAGMAT)。通过开放矿场和强迫游泳实验,观察通过干扰大鼠AGMAT的表达,对CRS大鼠抑郁样行为表现的影响。结果:(1)对比于正常对照组的大鼠,经过CRS应激刺激的大鼠在旷场实验中在中央区平均停留的时间明显减少,在强迫游泳实验中平均不动时间明显提高,并且这些差异均具有统计学意义(P0.05)。经过3周,20mg/(kg*天)的胍基丁胺腹腔注射的实验大鼠,在同样经历了CRS后,其在旷场中央区的平均停留时间,和强迫游泳中的平均不动时间对比单纯对照组均无明显改变,差异无统计学意义(P0.05)。(2)通过免疫荧光(IF)的实验方法发现AGMAT在皮质前额叶和海马这两个与抑郁症密切相关的脑区均有丰富的表达。并且对比于control组,CRS组实验大鼠海马区AGMAT表达明显上调(P0.05),而在前额叶皮质这一区域无明显变化。(3)CRS-eGFP组对比其他两组实验大鼠在旷场实验中在中央区平均停留的时间明显减少,在强迫游泳实验中平均不动时间对比其他两组明显提高,并且差异均具有统计学意义,(P0.05)。而经过AAV注射shRNA的干扰表达应激组(CRS-shAGMAT)大鼠对比对照组(control-eGFP)在旷场中央区停留时间和强迫游泳中的不动时间均无明显差异。结论:(1)外源性给予胍基丁胺可以抑制CRS引起的大鼠抑郁样行为改变。(2)AGMAT广泛分布于在大鼠海马和皮质前额叶。(3)CRS可以引起大鼠大脑海马区AGMAT表达明显增多。(4)干扰在经历慢性应激后上调的AGMAT的表达可以抑制因CRS引起的抑郁样行为改变。
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.4;R-332

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本文编号：2717797