TRIM28通过抑制干扰素JAK-STAT信号通路促进乙肝病毒复制机制

发布时间：2020-06-23 07:02

【摘要】：乙型肝炎病毒(乙肝病毒,HBV)是嗜肝类DNA包膜病毒,全世界大约有30%的人现在或者曾经被HBV感染,其中大约有3.5亿人发展成为慢性感染,这种慢性感染可发展为慢性肝炎、肝硬化和肝癌。乙肝病毒感染的专一性及其生活周期的精密调控,使得目前仍没有找到清除病毒基因组的有效途径。α-干扰素(IFN-α)作为治疗HBV的主要药物之一,它通过调控干扰素刺激基因(ISGs)的表达发挥抗病毒作用。由于病毒与宿主协同进化,HBV已经演化出多种抑制天然免疫应答的策略,以实现其对宿主的持续感染。干扰素并不能完全清除HBV病毒基因组,抗病毒治疗效果不理想,而且在治疗过程中可产生较多副作用,因此了解HBV持续感染和干扰素抗病毒机制,提高药物治疗的效果就显得尤为重要。TRIM28是TRIM蛋白家族的成员,它在免疫应答过程中发挥着重要作用。在本研究中,我们对TRIM28与HBV持续感染之间的关系进行了初步探讨。我们发现,在支持HBV感染和复制的人肝细胞HLCZ01中,过表达TRIM28可升高细胞内HBV的pgRNA、cccDNA和病毒DNA水平,并且抑制IFN-α的抗HBV作用。而沉默细胞内的TRIM28,可显著降低细胞内HBV的pgRNA、cccDNA和病毒DNA水平,且增强IFN-α的抗HBV作用。在支持HBV复制的HepG2.2.15细胞中,我们也得到了类似的实验结果。进一步研究发现,在HLCZ01细胞内,TRIM28抑制IFN-JAK-STAT信号通路下游干扰素刺激基因的表达,但不影响该通路上游信号分子STAT1与STAT2的磷酸化活化水平。我们还发现TRIM28的表达水平在慢性乙肝病人肝组织中显著高于非乙肝病人肝组织。体外实验研究发现,HBV感染细胞后,可上调细胞内TRIM28的表达水平。上述研究结果表明,HBV可能通过增强TRIM28的表达,抑制IFN-JAK-STAT信号通路中干扰素刺激基因的表达,减弱IFN-α的抗HBV作用,进而有利于HBV复制。本文研究结果为研究HBV的慢性感染机制提供了新思路。
【学位授予单位】：湖南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R373.21
【图文】：

第 1 章 绪 论病毒概述病毒HBV）是一种 DNA 包膜病毒，属于嗜肝 DNA含有一个 27nm 的内部衣壳（核心颗粒）, 在分双链 DNA 基因组[1]。其基因组为部分双链链长短不一，其中较长为负链包含有全部的同病毒基因型其正链的长度也不同，约为负链，部分双链松弛环状 DNA（rcDNA）被释放并NA 形式[2]。cccDNA 能够形成一个高度稳定的 mRNA 的模板。cccDNA 除了能够启动病毒蛋可作为胞内病毒的“种子”，起始新一轮的病毒

硕士学位论文纯过程，成功找到了 HBV/HDV 入侵的第一个受体钠离子-牛黄胆酸盐转运（NTCP）[18]。大量的生化实验证明，HBV preS1 可与肝细胞特异性的胆酸运受体相互作用。值得注意的是，过表达载体 NTCP 转染 HepG2 细胞后可这种非敏感细胞对 HBV 易感[18]。这项发现很快得到了几项重要研究的证实类 NTCP 可赋予对蝙蝠肝炎病毒包膜蛋白假型化的 HDV 易感性[19]；毛猴BV（WMHBV）也可利用 NTCP 病毒进入树

本文编号：2726972