Cep120基因和Wdr34基因在初级纤毛生长和Sonic Hedgehog信号通路传导中作用的研究

发布时间：2020-07-20 12:11

【摘要】：第一部分：与Talpid3相结合的中心体蛋白Cep120参与中心粒复制和小脑颗粒神经元前体细胞增殖 颗粒神经元前体细胞(Granule neuron progenitors GNPs)在小脑的神经元类型中最为丰富。浦肯野细胞分泌的刺猬因子(Sonic hedgehog Shh)参与颗粒神经元前体细胞增殖和小脑发育。Shh信号通路的传导依赖于从母体中心粒生长出的初级纤毛。中心粒一个细胞周期只能复制一次,负责有丝分裂器的组装。最近研究表明,纤毛的功能和小脑形态发生相关,但中心粒的复制在小脑发育中的作用是未知的。本文研究表明,中心体蛋白Cep120非对称地主要分布在子代中心粒并与另外一种中心体蛋白Talpid3(Ta3)相互作用。Cep120这种非对称的定位依赖于Ta3。Cep120无效突变小鼠死于妊娠早期伴有心脏发育路径异常。在中枢神经系统条件敲除Cep120可导致脑积水和严重的小脑发育不良,其主要原因是室管膜细胞不能生长纤毛和小脑颗粒神经元前体细胞不能接收Shh信号的刺激从而不能增殖。细胞生物学研究表明,Cep120蛋白的缺失导致中心粒不能复制和纤毛不能生长,这两个因素共同导致Cep120突变小脑的严重发育不良。因此,我们的研究首次将中心粒复制必需的中心体蛋白和小脑的形态发生联系起来。 第二部分：Wdr34基因参与鼠初级纤毛内逆向转运和Sonic Hdgehog信号通路传导 双向转运(正向与逆向)动力蛋白控制IFT系统的蛋白转运参与初级纤毛的生长和维持与Shh信号通路的传导。Wdr34基因是人体内细胞质动力蛋白Dynein2的中链,在人发育过程中发挥着重要作用,然而目前并不确定Wdr34基因在发育过程中的具体作用机制。我们通过成功制作了小鼠Wdr34基因敲除小鼠的模型,发现Wdr34蛋白位于微管、中心粒和初级纤毛内,通过影响逆向转运功能,致使初级纤毛的生长异常,进而抑制了Shh信号通路的传导,最后导致异常表型的发生。同时,我们还发现了Wdr34基因突变影响细胞质动力蛋白的重链和轻链进入初级纤毛,从而证实了中链Wdr34在细胞质动力蛋白Dynein2中发挥着至关重要的作用。AC3蛋白进入纤毛内依赖于Wdr34,说明了逆向转运的Wdr34蛋白同时具有正向转运蛋白进入初级纤毛的功能。另外,Wdr34蛋白能促进中心粒和纤毛的生长,在细胞的生长与分裂中发挥着重要作用,可能参与肿瘤的形成。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R3416

【共引文献】

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本文编号：2763426