BDNF表达调控及其受体信号在记忆和情绪相关行为中的作用及机制研究
发布时间：2020-09-02 14:02
【摘要】：研究背景脑作为神经系统的高级中枢,在控制人体运动,感觉,认知,学习记忆和情绪等功能上扮演着“指挥官”的角色。然而,随着人类社会发展和环境压力的不断增大,焦虑症、重症抑郁症(Major depressive disorder,MDD)、创伤后应激综合症(post-traumati stress disorder,PTSD)和精神分裂症等精神疾病患者的数量在逐年增加。这些精神疾病不仅威胁人类健康,且该类疾病的发病成年轻化趋势,为社会和家庭带来巨大负担。因此,研究与这些疾病发生发展相关的病理和生理机制并寻找有效的药物靶点和治疗方法显得尤为重要。精神疾病的发生是基因和环境双重因素共同作用的结果。急性或慢性的环境应激可以诱导精神疾病发生,尤其是抑郁症和创伤后应激综合症,并且这类疾病都是与个体对恐惧记忆的消退障碍有关。因此,深入了解基因对情绪行为的调节机制,对于疾病的预防和治疗具有重要意义。神经营养因子家族是神经系统中广泛分布且发挥重要神经调节作用的蛋白,其中,脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophicfactor,BDNF)是中枢神经系统中广泛分布的一种细胞因子。BDNF的表达异常与上述所提及疾病的发生发展有着密切关系。例如,B D N F敲除小鼠表现出明显的焦虑和抑郁样行为;同样,也在长期应激和抑郁的动物和人的前额叶、海马脑区和外周血中BDNF的表达均减少。另外,抗抑郁药物(氟西汀,西酞普兰,氯胺酮等)可通过促进BDNF的合成产生抗抑郁效果。以上结果说明,BDNF产生降低是导致抑郁发生的重要因素。因此,阐明调控BDNF表达的分子机制对于揭示精神疾病的发病机制和药物的研发有重要意义。BDNF的合成受到转录、mRNA运输和翻译三方面的调控:(1)在转录水平上,CREB转录因子是调控BDNF基因转录的主要分子,CREB磷酸化后由胞浆转运到细胞核中结合到启动子区促进BDNF的转录;(2)在mRNA运输水平上,BDNFmRNA的3'UTR具有促进mRNA运输的作用,长型的BDNF 3'UTR可帮助BDNF的mRNA运输到树突进而促进突触形成;(3)在翻译水平上,HuD蛋白与长型BDNF mRNA的3'UTR结合能够促进mRNA翻译。然而,通过调控BDNF mRNA的5'UTR来调控其翻译的机制目前尚无研究报道。Pdcd4是一种蛋白质翻译抑制因子,它可通过α螺旋结构域MA3与eIF4G竞争性结合eIF4A,从而抑制核糖体复合物的形成和蛋白质的合成,具有5'UTR选择性的调控基因表达的特点,我们课题组长期从事Pdcd4与疾病的关系和机制研究,那么,Pdcd4分子是否调控BDNF的蛋白表达参与精神疾病的发生发展目前未知。BDNF与膜表面的高亲和的酪氨酸激酶受体(Tropomyosin-related kinase B,TrkB)结合起到促进细胞增殖,分化,神经元突起生长和突触可塑性等作用。BDNF-TrkB的正常作用与脑参与的高级认知、学习记忆功能密切相关,其参与多种记忆过程,比如记忆形成,巩固和消退等。研究表明,BDNF与分布于突触后膜的TrkB受体结合可以使TrkB发生磷酸化和二聚化产生激酶活性,激活细胞内MAPK/ERK1/2,PLCy和PI3K三条信号通路,进而促进AMPA受体上膜和NMDA受体大量开放,参与长时程增强(Long-term potentiation,LTP)产生,从而介导记忆过程。然而,突触前膜的TrkB是否参与记忆行为目前尚未报道。研究目的目前已知的调控BDNF表达和BDNF发挥作用的形式主要有以下两个方面:一方面,条件刺激可以调节BDNF的表达和释放;另一方面,释放的BDNF与突触前或后膜分布的受体结合,通过胞浆内信号转导对刺激进行反馈。那么,在精神疾病发生发展中,BDNF是如何发挥作用的呢?本研究就是从这两方面入手,探究在情绪处理过程中BDNF-TrkB系统是如何发挥调节作用的。因此,本项目研究主要包括如下两方面内容:一、研究Pdcd4分子调控BDNF表达的机制及其在抑郁行为中的作用;二、探究突触前BDNF受体TrkB在记忆消退中的作用和机制。第一部分Pdcd4分子调控BDNF表达的机制及其在抑郁行为中的作用研究方法1.Pdcd4分子参与长期束缚应激导致的焦虑抑郁样行为的研究(1)利用6-8周C57/BL雄性小鼠,建立长期束缚应激模型,即置于应激管中每天2 h,持续14天。这种模型可以导致小鼠产生焦虑和抑郁情绪;(2)利用Western blot方法检测海马和前额叶皮层区在应激后Pdcd4分子表达;(3)利用免疫组织化学方法检测Pdcd4在应激后的表达情况;(4)对Pdcd4全身性敲除小鼠进行长期应激后,利用旷场和高架十字迷宫检测小鼠焦虑行为;利用悬尾,强迫游泳和蔗糖水偏好实验评价小鼠抑郁样行为;(5)包装过表达Pdcd4的AAV病毒,通过脑立体定位注射入野生型小鼠海马脑区,再利用行为模型检测小鼠的焦虑和抑郁行为表现。2.Pdcd4调控小鼠海马脑区神经元突触可塑性和小胶质细胞极化(1)利用高尔基染色方式标记神经元,观察Pdcd4敲除小鼠和野生型小鼠在应激后海马脑区神经元树突的树突棘数目变化;(2)过表达Pdcd4病毒的小鼠脑组织利用GFP抗体进行免疫组织化学染色,观察GFP阳性神经元树突的树突棘数目;(3)免疫组织化学染色利用Iba1抗体孵育,检测脑组织中小胶质形态变化。3.Pdcd4调节神经元突触可塑性的作用受到mTORC1信号调控(1)通过Western blot方法检测应激后小鼠海马脑区mTORC1信号的激活;(2)免疫共沉淀检测在应激的情况下Pdcd4分子的泛素化情况;(3)在建立长期束缚应激小鼠模型过程中,给予mTORC1信号的抑制剂雷帕霉素,检测mTORC1信号标志物的磷酸化情况以及Pdcd4分子的变化;(4)利用ELISA方式检测野生型和Pdcd4敲除小鼠在给予雷帕霉素注射后海马脑区BDNF的表达情况;(5)使用高尔基染色方法观察给予雷帕霉素注射后小鼠海马脑区神经元树突棘数目变化。4.Pdcd4调控BDNF的蛋白水平表达(1)利用RT-PCR检测应激条件下Pdcd4敲除和野生型小鼠BDNFmRNA的表达情况;(2)利用ELISA检测应激条件下Pdcd4敲除,过表达和野生型小鼠BDNF蛋白的表达情况。5.明确Pdcd4调控BDNF表达的分子机制(1)通过RNA-IP实验证明Pdcd4分子与BDNF的mRNA结合;(2)构建BDNF的5'UTR和3'UTR的荧光素酶表达质粒;(3)利用荧光素酶检测系统检测干扰和过表达Pdcd4的条件下,各荧光素酶的表达情况。结果1.长期束缚应激导致Pdcd4特异性在海马脑区表达升高长期束缚应激可以导致小鼠产生焦虑和抑郁样的行为,为探究这种现象的原因,我们获得应激小鼠和未应激小鼠的海马和前额叶脑区,检测这两个脑区的基因变化,发现在应激小鼠的海马脑区Pdcd4分子mRNA和蛋白表达都有明显上升,具有统计差异,而在前额叶脑区则没有这种变化。我们进一步明确了 Pdcd4在脑中的表达谱,发现Pdcd4分子在脑中广泛分布,且主要集中在神经元和小胶质细胞中,而星形胶质细胞中基本不表达Pdcd4。2.系统性敲除Pdcd4分子可以抵抗长期应激导致的焦虑和抑郁行为产生我们将Pdcd4敲除小鼠和同窝野生型小鼠随机分组,分为未应激组和应激组。通过悬尾实验,强迫游泳实验和蔗糖水偏好实验检测各组小鼠的抑郁样行为,通过旷场实验和高架十字迷宫实验检测各组小鼠的焦虑样行为。我们发现在未应激的情况下,Pdcd4敲除小鼠与野生型小鼠相比没有差异,而在应激的情况下,Pdcd4敲除小鼠与野生型小鼠相比,表现出抵抗应激引起的焦虑和抑郁样行为。3.海马脑区特异性过表达Pdcd4使小鼠表现出自发的焦虑和抑郁样行为我们将Pdcd4分子包装成9型AAV病毒,通过脑立体定位注射的方式定点注射到海马脑区。通过行为检测发现,注射过表达Pdcd4病毒的小鼠与注射对照病毒的小鼠相比表现出明显的焦虑和抑郁样行为,这说明Pdcd4调控焦虑样和抑郁样行为是充分且必要的条件。4.Pdcd4分子通过调节神经元突触可塑性、小胶质细胞极化和细胞因子产生长期束缚应激可以导致小鼠海马脑区突触可塑性降低,为探究敲除Pdcd4可以抵抗应激引起的焦虑和抑郁样行为的机制,我们采用高尔基染色方式标记脑中神经元形态,发现应激可以引起海马脑区神经元树突棘数目降低,而Pdcd4敲除能够纠正这种现象。同样,观察过表达Pdcd4小鼠海马脑区的神经元,则能看到树突棘的数目明显降低。另外,Pdcd4敲除小鼠抵抗CRS诱导的海马脑区小胶质细胞大量活化和增殖,并上调抑炎细胞因子IL-10的表达。因此,Pdcd4是调控神经元突触可塑性和小胶质细胞活化的重要分子。5.mTORC1信号通过调节Pdcd4分子影响神经元突触可塑性mTORC1信号是脑中非常重要的调节突触可塑性的信号通路。我们发现长期束缚应激可以通过抑制mTORC1信号激活,进而抑制Pdcd4分子的泛素化降解。mTORC1信号调控神经元可塑性是通过调节BDNF的表达实现的,在应激情况下进一步使用雷帕霉素抑制mTORC1信号后,BDNF的表达能受到进一步的抑制,而Pdcd4敲除能够阻断这一下降过程。观察脑中神经元的突触数目,与BDNF的表达变化一致。因此,我们得出结论,mTORC1信号通过作用于Pdcd4分子调控BDNF表达进而影响神经元突触可塑性。6.Pdcd4调控BDNF的转录后翻译过程为进一步探究Pdcd4分子调节BDNF表达的机制,我们检测应激情况下,BDNF的mRNA和蛋白的变化。结果发现,Pdcd4敲除只可以阻断应激情况下BDNF蛋白的变化,而对mRNA表达没有影响。同样,过表达Pdcd4可以直接抑制BDNF的蛋白变化。因此,我们明确Pdcd4调控BDNF是在其转录后翻译过程中发挥作用。7.Pdcd4选择性抑制llc亚型BDNF mRNA的翻译BDNF的亚型是由其5'UTR决定的,我们将不同亚型的BDNF构建成荧光素酶报告基因质粒,检测在过表达和敲低Pdcd4的情况下,各个荧光素酶的表达情况,结果发现Pdcd4只针对llc亚型的BDNF具有调控作用。我们进一步将Ⅱc亚型BDNF克隆成与GFP融合蛋白,进一步通过检测GFP的表达情况反映Pdcd4对llc亚型的BDNF的调控作用,结果与报告基因一致。因此,我们得到结论Pdcd4只针对llc亚型的BDNF进行调控。为了明确Pdcd4调节BDNF翻译的机制,我们构建Pdcd4功能缺失突变体,结果发现,全长Pdcd4过表达可以抑制llc BDNF mRNA的表达,而缺失了 RBD-2或两个MA3区域的Pdcd4则不能发挥抑制作用。8.Pdcd4分子通过eIF4A依赖的方式在翻译水平抑制BDNF蛋白的表达Pdcd4通过其MA3结构域可以与elF4A结合,从而抑制eIF4A依赖的蛋白质翻译过程。我们发现,siPdcd4能够促进报告基因表达,而同时转染了 sielF4A后,则阻断了 siPdcd4促进报告基因表达的作用。因此,我们得出结论,Ⅱc型BDNF mRNA的翻译表达同样依赖于eIF4A的调控。9.沉默海马脑区Pdcd4表达能够预防和纠正CRS诱导的抑郁行为我们包装了干扰Pdcd4表达的siPdcd4慢病毒,分别将病毒在CRS之前和之后注射入小鼠海马脑区,通过行为检测观察降低海马脑区Pdcd4的表达是否对应激引起的情绪障碍能够起到预防和治疗的效果。通过悬尾实验和强迫游泳实验,我们发现无论在CRS之前还是之后注射干扰病毒,与siNC对照组相比,小鼠的不动时间都有显著降低,表现出抵抗CRS引起的抑郁样行为的产生;同样,蔗糖水偏好实验也证明,在CRS之前或之后注射干扰病毒都能起到纠正CRS引起的糖水偏好度降低的行为。最后,我们通过旷场实验和高架十字迷宫实验检测,在CRS前给予siPdcd4病毒注射能够抵抗CRS引起的小鼠在中央区和开放臂所待时间降低的现象;而在CRS后注射病毒,对CRS引起的焦虑样行为有部分拯救作用,但是没有统计学差异。以上结果表明,降低Pdcd4分子的表达对CRS引起的抑郁样行为能够起到很好地预防和治疗作用,且能一定程度上预防焦虑样行为的产生。结论1.发现Pdcd4在调控抑郁和焦虑样行为中发挥重要作用,即Pdcdc4的过表达促进抑郁症的发生,敲除或沉默Pdcd4表达可有效抑制应激导致的抑郁的发生;2.发现BDNF是Pdcd4新的靶基因,并证明Pdcd4通过elF4A依赖的方式选择性控制Ⅱc亚型BDNF mRNA的翻译;3.发现mTORC1-Pdcd4-BDNF轴在抑郁症中的重要作用。即mTORC1信号可通过促进Pdcd4泛素化降解,控制Pdcd4的表达水平,而Pdcd4又可通过抑制BDNF的表达,调节神经元突触可塑性;应激通过抑制mTORC1信号的激活,可阻断Pdcd4的泛素化降解,使其表达水平升高,升高的Pdcd4进而抑制BDNF表达,损伤神经可塑性,最终导致抑郁症的发生。创新性和意义1.本研究首次提出了 Pdcd4是BDNF转录后翻译水平调控的新分子,对推动Pdcd4作用机制的研究和弄清BDNF的表达调控的分子机制具有重要的理论意义。2.提出mTORC1-Pdcd4-BDNF轴调节神经元突触可塑性的新机制,深化了对于mTORC1信号通路参与焦虑抑郁行为的理解和mTOR调控BDNF的机制。3.我们首次发现在应激引起的焦虑和抑郁行为中,Pdcd4是一个关键调控分子,这为以Pdcd4为药物靶点、设计特异性更强的抗抑郁药提供理论和实验依据,有重要的应用价值。局限性1.在体内缺少拯救实验,来明确Pdcd4就是通过调节BDNF的表达进而参与情绪表达的;2.Pdcd4具体调节BDNF的5'UTR哪个区域还有待进一步探究;3.缺少实验明确Pdcd4调控小胶质细胞极化的机制。第二部分突触前BDNF受体TrkB在记忆消退中的作用和机制研究方法1.构建CC1结构域与EGFP构成融合蛋白,体外免疫共沉淀检测CC1-EGFP抑制TrkB与JIP3的结合;2.体外培养神经元通过活细胞实验和免疫荧光实验定量分析TrkB在轴突的运动和突触前的分布情况;3.利用FM1-43活体染料标记活性突触前囊泡的方法分析CC1-EGFP是否影响BDNF引起的突触前囊泡的释放;4.利用微流体小室培养神经元证明CC1-EGFP是否抑制由突触前膜TrkB介导的BDNF逆向信号的转导;5.将CC1-EGFP包装成5型AAV病毒,通过脑立体定位注射到大鼠的杏仁核基底外侧核处,利用条件性恐惧记忆模型检测大鼠的记忆消退情况;6.利用Western Blot方式检测消退过程中BDNF信号传导的神经环路。结果1.TrkB受体顺向运输阻断型融合蛋白(CC1-EGFP)的制备JIP3分子与TrkB直接结合介导受体顺轴突运输。CC1结构域来源于JIP3与TrkB结合的区域,我们将CC1结构域与EGFP构成融合蛋白,通过在HEK293细胞过表达,利用免疫共沉淀的方式证明CC1-EGFP可以阻断JIP3与TrkB的结合。2.CC1-EGFP对TrkB受体在神经元轴突末端分布的影响体外培养海马神经元,过表达CC1-EGFP和EGFP后,利用活细胞成像方式观察TrkB蛋白在轴突的运输情况。结果发现,过表达CC1-EGFP可以抑制TrkB在轴突上的顺向运输,而对于树突上的运输没有影响。另外,对细胞内源TrkB进行免疫荧光染色,CC1-EGFP能够降低TrkB在轴突末端的分布。以上结果证明,CC1-EGFP通过抑制TrkB的顺轴突运输使其在轴突末端分布降低。3.CC1-EGFP对突触前TrkB介导的BDNF功能的影响突触前TrkB可以介导BDNF引起的突触前囊泡释放。因此,我们利用FM1-43活体染料标记活体囊泡,通过活细胞成像实验观察在BDNF处理前后神经元囊泡的释放情况。通过统计可以发现,过表达CC1-EGFP能够阻断BDNF促进囊泡释放的功能。另一方面,突触前TrkB也可以介导BDNF引起的TrkB信号从末端向胞体的逆向信号传递。我们利用微流体小室培养神经元,在轴突末端加入BDNF刺激后发现,CC1-EGFP能够抑制Erk5在胞体的激活,而在胞体侧加入BDNF刺激CC1-EGFP则对胞体的Erk5激活没有影响。因此,我们得到结论CC1-EGFP能够抑制BDNF引起的突触囊泡释放和TrkB逆向信号传递。4.杏仁核基底外侧核脑区过表达CC1-EGFP阻断TrkB顺向运输对记忆消退的影响为了研究突触前TrkB对行为的影响,将CC1-EGFP包装成5型AAV病毒,并且采用Camkllα启动子引导其表达,使其能够选择性的在长距离投射的神经元中表达。我们将病毒注射到与消退相关的大鼠杏仁核基底外侧核处,通过对大鼠进行条件性恐惧记忆获得训练和消退训练后,发现CC1-EGFP过表达能够抑制记忆消退。结果说明,突触前TrkB参与记忆消退过程。5.CC1-EGFP能够抑制BDNF信号从基底外侧核向内侧前额叶皮层的传递为探究突触前TrkB调控记忆消退的作用,我们检测了基底外侧核和内侧前额叶皮层的TrkB激活情况,进而反映BDNF信号激活情况。结果发现,消退训练可以激活这两个脑区的TrkB,而CC1-EGFP则抑制内侧前额叶脑区的TrkB激活。因此,猜测CC1-EGFP是抑制了 BDNF信号从基底外侧核的传出而导致的这一现象。我们将BDNF与病毒同时注射在基底外侧核,检测内侧前额叶区域TrkB的激活情况,发现与我们猜测一致,CC1-EGFP可以抑制BDNF信号从基底外侧核向内侧前额叶区的传递。综上所述,突触前TrkB参与消退记忆中BDNF传递的信号传递环路。结论1.制备了 TrkB受体顺向运输阻断型融合蛋白(CC1-EGFP),建立了以CC1-EGFP为工具研究突触前TrKB信号通路作用的系统;2.利用CC1-EGFP这种工具蛋白研究杏仁核区突触前TrkB在记忆消退中的作用;3.明确突触前TrkB通过调节BDNF信号从杏仁核基底外侧区向内侧前额叶脑区传递的信号环路参与记忆消退。创新性和意义我们首次证明了基底外侧杏仁核神经元的突触前TrkB参与记忆消退过程,使人们更加了解消退记忆形成的机制,为以后操纵记忆提供可能。局限性1.该课题并没有研究突触前TrkB调节记忆消退是否是充分条件;2.我们只证明基底外侧杏仁核神经元的突触前TrkB参与记忆消退,并没有证明其他与消退相关脑区神经元突触前TrkB是否参与记忆调控。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R338
【图文】：
动物实验也证实，将啮齿动物暴露于应激的环境中会使动物产生了类似抑郁症的逡逑症状，同样也发现ＰＦＣ与海马脑区中神经元和神经胶质细胞萎缩和突触丧失，逡逑而抗抑郁药治疗可以部分挽救这种情况（如图１所示）。临床前和临床研究表明，逡逑神经元突触可塑性的损伤是抑郁症的病理基础［６’邋７］。虽然神经T 塑性损伤与抑郁逡逑症存在相关，但确切的机制尚未完全了解。逡逑２３逡逑
小胶质细胞过度活化，细胞的形态和功能发生改变使其与神经元的接逡逑触增加，也可通过释放更多的促炎性细胞因子，降低抑炎性细胞因子或ＢＤＮＦ逡逑的释放损伤神经元突触可塑性，导致抑郁症的发生（如图２所示）。因此，调控逡逑小胶质细胞的活化和功能成为抗抑郁治疗的一个重要策略。逡逑Ｓｔｒｅｓｓ邋Ｄｕｒａｔｉｏｎ邋—逦——邋—？逡逑Ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃ逡逑ｉ邋＼＼邋ｙ逦Ｊ＼邋ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ邋＼Ａ＼／逡逑ｙ邋ｉ逦（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ；邋ＮＥ；ＧＡＢＡ）＾＼（＾逡逑｜邋ｔ邋ｎｅｕｒｏｎａｌ逦Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ逦Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ邋ａｔｒｏｐｈｙ逡逑｛邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ逦Ｆａｃｔｏｒｓ逦ａｎｄ邋ｒｅｄｕｃｅｄ逡逑（ｃＦ0ｓ，邋ＦｏｓＢ）逦%煎澹ǎ悖常悖欤椋╁危纾欤酰簦幔恚幔簦邋澹颍澹悖澹穑簦铮颍箦义希殄澹停铮颍穑瑁铮欤铮纾椋悖幔戾褰疱危睿妫В耄洛巍澹校瑁幔纾铮悖簦椋沐义希苠澹幔欤簦澹颍幔簦椋铮睿箦澹幔睿溴濉鲥巍鲥澹穑幔簦瑁鳎幔箦义希苠澹穑颍铮欤椋妫澹颍幔簦椋铮铄危ǎ荆欤叮诲澹簦睿妫铮诲澹欤椋校╁危隋义希苠澹皱危蓿蓿桑睿妫欤幔恚恚幔螅铮恚邋义希殄危掊危幔悖簦椋觯幔簦椋铮铄义希ǎ危蹋遥校常
本文编号：2810692
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R338
【图文】：
动物实验也证实，将啮齿动物暴露于应激的环境中会使动物产生了类似抑郁症的逡逑症状，同样也发现ＰＦＣ与海马脑区中神经元和神经胶质细胞萎缩和突触丧失，逡逑而抗抑郁药治疗可以部分挽救这种情况（如图１所示）。临床前和临床研究表明，逡逑神经元突触可塑性的损伤是抑郁症的病理基础［６’邋７］。虽然神经T 塑性损伤与抑郁逡逑症存在相关，但确切的机制尚未完全了解。逡逑２３逡逑
小胶质细胞过度活化，细胞的形态和功能发生改变使其与神经元的接逡逑触增加，也可通过释放更多的促炎性细胞因子，降低抑炎性细胞因子或ＢＤＮＦ逡逑的释放损伤神经元突触可塑性，导致抑郁症的发生（如图２所示）。因此，调控逡逑小胶质细胞的活化和功能成为抗抑郁治疗的一个重要策略。逡逑Ｓｔｒｅｓｓ邋Ｄｕｒａｔｉｏｎ邋—逦——邋—？逡逑Ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃ逡逑ｉ邋＼＼邋ｙ逦Ｊ＼邋ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ邋＼Ａ＼／逡逑ｙ邋ｉ逦（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ；邋ＮＥ；ＧＡＢＡ）＾＼（＾逡逑｜邋ｔ邋ｎｅｕｒｏｎａｌ逦Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ逦Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ邋ａｔｒｏｐｈｙ逡逑｛邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ逦Ｆａｃｔｏｒｓ逦ａｎｄ邋ｒｅｄｕｃｅｄ逡逑（ｃＦ0ｓ，邋ＦｏｓＢ）逦%煎澹ǎ悖常悖欤椋╁危纾欤酰簦幔恚幔簦邋澹颍澹悖澹穑簦铮颍箦义希殄澹停铮颍穑瑁铮欤铮纾椋悖幔戾褰疱危睿妫В耄洛巍澹校瑁幔纾铮悖簦椋沐义希苠澹幔欤簦澹颍幔簦椋铮睿箦澹幔睿溴濉鲥巍鲥澹穑幔簦瑁鳎幔箦义希苠澹穑颍铮欤椋妫澹颍幔簦椋铮铄危ǎ荆欤叮诲澹簦睿妫铮诲澹欤椋校╁危隋义希苠澹皱危蓿蓿桑睿妫欤幔恚恚幔螅铮恚邋义希殄危掊危幔悖簦椋觯幔簦椋铮铄义希ǎ危蹋遥校常
本文编号：2810692
本文链接：https://www.wllwen.com/xiyixuelunwen/2810692.html
最近更新
教材专著
