治疗性单抗Fc功能及工程改造研究进展

发布时间：2020-10-14 12:56

　　 自1986年第一个抗体药物OKT-3上市以来,越来越多的治疗性单克隆抗体进入临床研究并获批上市,利用治疗性单克隆抗体进行靶向治疗已经成为对抗癌症、病毒感染以及免疫性疾病的有效手段。随着细胞工程技术和基因工程技术的进步,为了更好的发挥单克隆抗体的治疗效果,研究人员已经进行了大量的研究来探索抗体的结构性质与其功能之间的联系,其中一个关键领域就是通过Fc工程改造来调节抗体与免疫系统的相互作用。本文将针对IgG结构、IgG抗体Fc区域的作用机理、IgG抗体亚型及Fc区功能差异、Fc区域的改造策略及Fc改造抗体的临床应用及发展前景进行综述。
【部分图文】：

免疫球蛋白G(IgG）是人血清中最丰富的蛋白质之一，约占血浆蛋白的10%～20%。IgG也是5类免疫球蛋白（IgM、IgD、IgG、IgA和IgE）中主要的一类，分为4种亚型。人体中的IgG抗体亚型于20世纪60年代被发现，以发现的时间顺序命名为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4[3]。尽管二硫键的位置和数目不同，但4种亚型抗体的空间结构很相似，均是由4条多肽链通过链间二硫键连接，其中两条是相同的50kDaγ重链，两条是相同的25kDaκ或λ类型的轻链。每条重链由氨基（N）末端的可变区（VH）和恒定区（CH1、CH2和CH3）组成，其中CH1与CH2之间还有一段铰链区。同样，轻链是由N末端的可变区（VL）和恒定区（CL）构成。轻链与重链的VH和CH1区共同构成了可与特异性抗原结合的Fab区域，而重链的铰链区及铰链区连接的CH2和CH3区共同构成Fc区域。IgG抗体各亚型的结构示意图如图1所示。2 IgG抗体Fc区域的作用机理

IgG4分子的铰链区较短，且其与FcγRI之外的FcγRs结合较弱。IgG4分子不能引起CDC和NK细胞介导的ADCC，但是能引起巨噬细胞介导的ADCP。在体内，IgG4分子会经历Fab-arm交换的过程，从而形成半分子以及双特异的功能单价的抗体。S228P能够稳定IgG4分子，阻止半分子的形成[14]。另一方面，已发现天然IgG4在压力条件下（诸如在酸性缓冲液中或在温度升高时）不太稳定[15]。但是同样作为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，IgG4亚型的纳武单抗和派姆单抗要比IgG1亚型的阿特珠单抗、Imfinzi和Bavencio在临床上更有效。这可能与IgG4亚型独特的特性有关，其与多数FcγR受体具有较弱的亲和力，并且缺乏激活补体的能力，被称作典型的“阻断性抗体”，呈现相对的非炎症特性，更适合用于治疗性单抗生产。4 Fc区域的改造策略
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本文编号：2840691